Fecha de publicación: noviembre 2007
Redactado por Instituto de Enfermedades Prostáticas

Un número de órganos entre los que se incluyen el cuello uterino y endometrio, el tracto gastrointestinal, la vejiga y el epitelio respiratorio presentan lesiones premalignas muy bien definidas las cuales frecuentemente progresan a carcinoma invasor. Estas lesiones pueden ayudar al clínico a la identificación precoz de tumores invasores. En los últimos años se han intensificado los esfuerzos para la identificación de dichas lesiones en los tumores urológicos sólidos.

La primera comunicación sobre la existencia de lesiones premalignas en la próstata se remonta a 1926 (1). Desde entonces, varios autores han demostrado las similitudes que existen entre estas lesiones y el cáncer de próstata (2-8). Estas lesiones habían sido designadas de forma diversa: lesión precancerosa, hiperplasia con cambios malignos, carcinoma in situ, displasia, displasia intraductal o acinar ( tres grados), próstata preneoplásica, hiperplasia atípica acinar y neoplasia prostática intraepitelial (PIN) (tres grados). En Marzo de 1989, la American Cancer Society patrocinó una Conferencia Internacional de Consenso donde se acordó unificar la denominación como neoplasia prostática intraepitelial (PIN) y se recomendó que se subdividiera en bajo y alto grado (PIN BG y PIN AG) (9). El PIN afecta tanto los acinos como los ductos y se define como una proliferación anormal con cambios en los nucleos similares a los que se producen en el cáncer, sin embargo en el PIN no se produce la formación de nuevas unidades de acinos o ductos. En 1995, se reunió nuevamente un grupo de expertos (10) y dentro de las conclusiones a las que se llegó fue que el PIN AG es el precursor más probable del cáncer de próstata. Se concluyó además que probablemente el PIN AG preceda a la mayoría de los cánceres moderadamente o mal diferenciados, mientras que se observa que raramente se relaciona con los cánceres bien diferenciados, particularmente con los que asientan en la zona de transición.

Patología del PIN

Biología molecular del PIN
Aunque las células que constituyen las lesiones PIN AG generalmente son indistinguibles de las células malignas del cáncer invasor, estas similitudes citológicas no prueban que el PIN sea una lesión premaligna. Para entender mejor la relación del PIN con el cáncer es de gran utilidad comparar las características fenotípicas y genotípicas de ambas lesiones (1). Los estudios genéticos de las lesiones PIN son difíciles de realizar debido por un lado al carácter focal de estas lesiones por lo que es dificil de obtener preparaciones suficientemente puras de las mismas; a la ausencia de modelos válidos de cultivo celular; al lento crecimiento tanto de las lesiones PIN como del cáncer, lo que hace que el índice mitótico sea bajo (2). Además existen evidencias que sugieren que las células normales son seleccionadas in vitro (3). En los últimos años, con la introducción de nuevas técnicas genéticas moleculares, especialmente la hibridización por fluorescencia in situ (FISH) y mas recientemente la hibridización genómica comparativa (CGH) se han producido importantes logros en el conocimiento de las alteraciones genéticas del PIN. Por otro lado, la identificación de áreas con PIN en las laminillas del estudio patológico ha permitido con técnicas de microdisección obtener material de esas zona, de las cuales se extrae el ADN, posibilitando el estudio de marcadores genéticos aplicando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (4). Maroulakou et al (5) establecieron un modelo de ratón transgénico para cáncer de próstata que desarrolla el tumor dentro del primer año de edad. Como el desarrollo tumoral en este modelo transgénico es altamente predecible, permite el estudio de la histogénesis y las alteraciones moleculares que se producen durante el desarrollo del cáncer de próstata. Generalmente ha sido posible distinguir entre el PIN AG y el PIN BG en el ratón transgénico y se han encontrado los mismos patrones que en el PIN humano. Además, se ha observado que el carcinoma se desarrolla progresivamente de las lesiones PIN en una manera muy similar a la que se estima que se produce en el hombre (6).
Los cambios genéticos que se producen durante el paso desde el epitelio prostático normal al PIN y desde éste al cáncer invasor, se presentan en la FIGURA Dos elementos se destacan en esa figura, en primer lugar se observa que la mayoría de estos cambios se producen en la transición de epitelio normal a PIN y en segundo lugar, que en todos los casos se trata de ganancias (+), mientras que en la transición de PIN a cáncer invasor, los cambios son reducidos y son todos pérdidas (-).

Anomalías cromosómicas
Los cromosomas que han sido mas frecuentemente estudiados en el PIN son: 1, 4, 7, 8, 10, 11, 12, 15, Y y la técnica empleada ha sido generalmente FISH (7-12). El porcentaje de focos de PIN con anomalías osciló entre 12 y 50% y las mas frecuentes fueron ganacia de los cromosomas 7, 8 y 10 (+7, +8, +10) y pérdida de los cromosomas 10 y Y (-10, -Y). Comparativamente, la incidencia de anomalías en los focos de cáncer osciló entre 48 y 80% siendo las alteraciones detectadas similares a las encontradas en los focos de PIN. En algunos casos, uno o mas focos de PIN contenían mas anomalías que los focos de cáncer adyacentes, e incluso en algunos casos las alteraciones del PIN y del cáncer eran diferentes (12). Esta heterogeneidad genética puede indicar que algunos focos de PIN tienen una patogénesis divergente o que los focos de cáncer pueden derivar de otras lesiones precursoras.

Ploidía del ADN
La incidencia de aneuploidía en el PIN AG varía entre 32 y 68% y es algo mas baja que la que presenta el cáncer invasor y muy superior a la presentada por la HBP y el PIN BG (10,13). En casos individuales, existe un elevado nivel de concordancia en el contenido de ADN en PIN y cáncer.

Factores de crecimiento
Son proteinas que participan tanto en el desarrollo normal como en el patológico de la próstata y su expresión alterada puede conferir potencial maligno a la célula. En la glándula normal, las células basales expresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), en cambio, las células secretorias tienen poca o ninguna expresión (14). La sobreexpresión de EGFR en el PIN es un hecho infrecuente (15). En lo que respecta al EGF y al factor de crecimiento transformador alfa (TGFa) tampoco se ha encontrado expresión diferencial en el PIN (16,17). Recientemente se ha encontrado que el PIN expresa niveles elevados del producto de 2 genes, c-erbB-2 (p185) y c-erbB-3 (p160) que actúan como receptores de membrana y que presentan similitud con el EGFR (18). Igualmente, se ha demostrado que el PIN presenta expresión elevada del factor de crecimiento derivado de las plaquetas alfa y beta (PDGFa y b) y de la catepsina D. c-met es un proto-oncogen que codifica la proteina p190 que actúa como receptor del factor de crecimiento hepatocítico (HGFR). Pisters et al (19) observaron que p190 se expresaba en las células basales pero no en las células luminales de la próstata normal. Además, se detectó en el 91% de los focos de PIN AG y en el 84% de los focos de cáncer. Hasta el momento no se han publicado estudios concluyentes sobre la expresión de otros factores de crecimiento en el PIN.

Marcadores de proliferación
Se han realizado estudios con anticuerpos dirigidos contra los antígenos nucleares de proliferación PCNA y Ki-67 observandose que la fracción de crecimiento en los casos con PIN era intermedia entre la encontrada en la próstata normal y en el cáncer (20,21). Estos datos apoyan la teoría que sostiene que el PIN se encuentra en posición intermedia en el proceso de transformación neoplásica.

Pérdidas alélicas
En el PIN es frecuente observar pérdida de heterozigosidad (LOH). Emmert-Buck et al observaron LOH de 8p12-21 en 34 de los 54 (63%) focos de PIN y en 29 de los 32 (90.6%) de los focos de cáncer (22). Esto sugiere que las anomalías en esta región pueden ser de importancia en las fases iniciales del desarrollo del tumor. Se observó además, que en varios casos en los que existían múltiples focos de PIN en el mismo paciente, los patrones de LOH eran diferentes entre los diferentes focos, lo que sugiere que estas lesiones son independientes y multifocales. Sakr et al determinaron la incidencia de LOH para 8p, 10q, 12p y 16q en los focos de PIN, cáncer bien diferenciado, foco de cáncer dominante y metástasis en 19 pacientes con cáncer de próstata estadio D1 (23). En los focos de PIN, se detectó LOH en 29%, 25%, 20% y 0% para 8p, 10q, 16q y 12p respectivamente. En los focos de cáncer dominante, las cifras fueron similares a las encontradas en los focos de PIN, mientras que en las metástasis, la incidencia de LOH para 8p fue similar a la de los focos de PIN y la de las otras regiones fue menor. La observación de que la frecuencia de LOH en las metástasis es similar e incluso menor que en el foco de cáncer dominante, puede indicar que estas metástasis se originan en otros focos.

Oncogenes y genes supresores
Por el momento no existe ninguna publicación acerca de la participación de los oncogenes ras en el PIN humano. Sin embargo, en el modelo establecido en ratones transgénicos, Shibata et al (6) encontraron mutación del gen H-ras en el 18% de los focos analizados, con transversión de CAA a CTA en el codón 61. Estos hallazgos sugieren que la mutación de H-ras puede ser un evento temprano en un grupo de lesiones PIN. La incidencia de mutaciones en H-ras en los carcinomas del mismo modelo de ratón transgénico fue de 33%. Jenkins et al (24) con técnica de FISH utilizaron una sonda específica para la región de c-myc (8q24) en 25 pacientes con cáncer de próstata estadio D1. Las alteraciones observadas fueron: a) ganancia del cromosoma 8 completo (sin aumento del número de copias de c-myc) en 42%, 25% y 46% de los focos de PIN, cáncer y metástasis respectivamente; b) incremento intermedio del número de copias de c-myc en 8%, 11% y 25% de los focos de PIN, cáncer y metástasis respectivamente; y c) amplificación importante de c-myc detectado en 0%, 8% y 21% de los casos de PIN, cáncer y metástasis respectivamente. Además se observó anomalías numéricas de los cromosomas 7, 10, 12 y Y en 67%, 68% y 96% de los focos de PIN, cáncer y metástasis respectivamente. Sin embargo, la anomalía mas frecuente en PIN y cáncer fue la ganancia del cromosoma 8. Esta es la primera publicación que establece anomalías en el número de copias del gen c-myc en el PIN.
Varios autores han estudiado la participación del gen supresor p53, demostrando que lo hace en las etapas tardías del cáncer de próstata (1,25).
Myers et al (26) encontraron sobreexpresión de p53 en 1 de los 16 casos con PIN estudiados (6%), mientras que Humphrey y Swanson la observaron en 9 de los 40 casos (22.5%) (27). Estas diferencias pueden ser explicadas por la utilización de anticuerpos diferentes en ambos estudios.
En la actualidad, solamente ha sido publicado un artículo sobre la expresión del producto del gen nm23 en pacientes con PIN y cáncer (28). Se observó tinción débil a moderada en el epitelio normal, mientras que la tinción fue intensa en los 19 casos con lesiones de PIN y en los 39 casos con cáncer localizado.
El proto-oncogen bcl-2, cuya función es inhibir la apoptosis, se exprese en las células basales del epitelio prostático, lo que sugiere que actúan como células de recambio. Colomel et al (29) y Stattin et al (30) con técnicas de inmunohistoquimica demostraron que todos los focos de PIN sobreexpresaban bcl-2. Krajewska et al (31) estudiaron todos los miembros conocidos de la familia de genes bcl-2 (bcl-2, bcl-x y mcl-1) observando diferencias en la expresión, no solo entre los focos de PIN y los de cáncer, sino que también entre los distintos miembros de la familia. Recientemente se ha identificado la proteina SGP-2 (localizada en el cromosoma 8) que también actúa como inhibidor de la apoptosis (32). Aunque el mecanismo de acción no ha sido dilucidado, se postula que esta proteina es necesaria para la sobrevida celular y que la deplección prolongada de SGP-2 intracelular llevaría a la apoptosis. Steinberg et al (33) observaron expresión de SGP-2 en tejido prostático normal (tinción muy debil), PIN y cáncer, con incremento en la intensidad de tinción a medida que se incrementaba el grado de Gleason. La tinción de los focos de PIN fue moderada e intensa en el 37% y 50% de los casos respectivamente.
El gen del receptor de andrógenos ha sido detectado en las células de PIN tanto en los casos tratados como en los no tratados con hormonoterapia. . En las células de PIN AG, la tinción del citoplasma es mas acentuada que en las de PIN BG (34).

Moléculas de adhesión celular y enzimas proteolíticas
En el PIN, se expresan una amplia variedad de proteinas relacionadas con la adhesión celular, mientras que en el cáncer no se expresan. Se han observado integrinas, lamininas y colágeno tipo VII (35,36). Tanto en PIN como en cáncer se ha detectado qua la expresión de C-CAM está disminuida lo que sugiere que su presencia sea de importancia como supresor tumoral (37). Por otro lado, en PIN, al igual que en cáncer se observa un incremento de la actividad de enzimas proteolíticas que participan en la degradación de la membrana basal y de la matriz extracelular tales como la colagenasa tipo IV, la catepsina D y la metaloproteinasa 9 (38,39). La presencia de estas enzimas es de gran importancia para el desarrollo de un cáncer invasor.

Marcadores de diferenciación
En el PIN, casi todos los marcadores de diferenciación se expresan en forma muy similar a la del cáncer. El PSA, fosfatasa ácida prostática, y la proteina Leu-7 estan subexpresados, mientras que otros como glucoproteína A-80, sintetasa de ácidos grasos OA-519, antígeno Y y X de Lewis, 12-lipoxigenasa, pepsinógeno II (PGII), activador tisular de plasminógeno (t-PA), proteina relacionada con hormona paratiroidea, proteína pS2 inducible por estrógenos y la proteina de unión de estramustina están sobreexpresadas (40,41).

Antígenos del esqueleto celular
Las citoqueratinas constituyen una clase de filamentos intermedios que son expresados por todos los epitelios por lo que rutinariamente son utilizados para certificar el origen epitelial de varios tumores. Ha sido ampliamente demostrado que las células basales del epitelio prostático normal reaccionan ante los siguientes anticuerpos monoclonales contra citoqueratinas: 903, 34bE12, KA1 y 8.12. Por el contrario, estos anticuerpos no reaccionaron ni en las células secretorias ni en las del carcinoma (42,43). Varios autores han observado que en las lesiones PIN se expresan intensamente citoqueratinas (44,45). Esta expresión es utilizada para diferenciar PIN de cáncer (que no presenta células basales) ya que en muchos casos el patrón citológico y morfológico es semejante. Las citoqueratinas 902, KA4, 8, 18 y 8.13 por el contrario tiñen intensamente las células secretorias normales del acino prostático (células luminales) y las malignas, pero muy debilmente a las células basales (43). Esto sugiere que el cáncer se origina en las células luminales y no en las basales. Nagle et al (46) observaron la expresión de vimentina en las células luminales pero no en las basales. En las células de PIN y en las de cáncer se objetivó menor expresión que en las células normales (46).

Otros marcadores
El gen GSTP-1 sintetiza una enzima detoxificante, la Glutation S-Transferasa que se cree actúa protegiendo a las células de la acción de carcinógenos. Se ha observado que tanto en el cáncer como en las lesiones PIN éste gen se encuentra inactivado por la hipermetilación de los nucleótidos cistidina (47). El incremento de terminales glucídicos en las proteínas de la membrana celular es un hallazgo frecuente en las células tumorales; recientemente se ha detectado que en las células luminales del PIN se encuentra aumentada la expresión de TAG-72 (glucoproteína asociada a tumor-72) que se expresa selectivamente en una variedad de tumores (1,48). La pérdida de expresión de TAG-72 en los tumores mal diferenciados y metastásicos sugiere que se trate de un evento inicial en la tumorogénesis prostática.

Estas alteraciones genético-moleculares muestran similitudes entre el PIN y el cáncer, lo que sugiere una relación biológica entre las dos lesiones y además coloca al PIN como una lesión premaligna.

Epidemiología del PIN

PIN en estudios autópsicos
Sakr et al de la Universidad de Wayne (Detroit, U.S.A.) realizaron un estudio de autopsias practicadas a varones entre 20 y 80 años de edad que habían muerto sin evidencia de cáncer de próstata (la mayoría por causa traumática) en el área de Detroit (11). El estudio englobaba 314 individuos de raza negra y 211 de raza blanca. Luego de ser fijadas en formol, las próstatas fueron cortadas a intervalos de 2-3 mm de forma perpendicular a la superficie posterior de la glándula, obteniendo entre 10 y 14 cortes que se procesaron histologicamente. Se realizó microscópicamente el mapeo de todas las lesiones de PIN AG y se valoró la extensión de las mismás clasificándolas en focal (hasta 2 áreas), multifocal (3-5 áreas) y extensa (afectación difusa). Se observó una elevada prevalencia de cáncer latente, que se incrementaba progresivamente con la edad en los dos grupos raciales (tabla 1). No se observaron diferencias significativas entre las dos razas en términos de número de focos tumorales, volumen tumoral ni sumatoria de Gleason. Sin embargo, el PIN AG fue más prevalente en los individuos de raza negra. Por otro lado, el PIN AG fue más difuso, con afectación multifocal de la próstata a una edad menor en los negros, comparados con los blancos (tabla 1). Estos datos sugieren que el PIN AG extenso aparece aproximadamente una década antes en los individuos de raza negra. Athanase (12) también encontró una elevada incidencia de esta lesion (84%) en una serie de autopsias practicadas en Brasil a individuos de raza negra y blanca, de más de 40 años de edad. Este autor observó además que el PIN AG difuso aparecía más precozmente en los individuos de raza negra comparado con los de raza blanca.

Tabla 1: Prevalencia de cáncer latente, PIN AG y PIN AG difuso en la próstata de individuos de raza negra y blanca sometidos a autopsia en el Condado de Wayne (Detroit, U.S.A,)

McNeal y Bostwick (13) detectaron que el PIN está presente en el 82% de las próstatas de pacientes muertos por cáncer de próstata, pero solo en el 43% de los individuos con próstatas benignas de la misma edad. El PIN fue más extenso en los tumores de estadio bajo, probablemente debido al sobrecrecimiento del tumor en los estadios más elevados.
Oyasu et al (14) detectaron PIN en el 94% de las próstatas con cáncer concomitante y en el 38% de las glándulas sin cáncer.

PIN en piezas de prostatectomía radical
Sakr et al (11) analizaron la aparición de PIN AG en una serie de 1000 prostatectomías radicales realizadas por cáncer de próstata entre 1990 y 1996 en el hospital Harper de Detroit observando que los pacientes negros más jóvenes presentaban PIN AG más difuso que los individuos blancos del mismo grupo de edad. De la Torre et al, (15) encontraron PIN en el 100% de las piezas de prostatectomía radical realizadas en un hospital de Suecia. El 15% de los casos presentaban exclusivamente PIN BG. El grado del PIN mostró una correlación positiva con el grado del cáncer invasor, mientras que no se observó correlación entre el volumen y el grado del PIN. Qian y Bostwick (16) detectaron PIN en el 86% de los pacientes sometidos a prostatectomía radical por cáncer de próstata en U.S.A.

PIN en piezas de cistoprostatectomia por cáncer vesical
Abbas et al (17) estudiaron 40 piezas de cistectomía radical por cáncer vesical y encontraron que en 18 casos (45%) existía adenocarcinoma de próstata incidental y que 19 pacientes (47.5%) presentaban PIN AG. En 4 casos (10%) el PIN era aislado, mientras que en 15 casos (37.5%) se encontraba asociado a cáncer de próstata invasor.
Troncoso et al (18) detectaron PIN en el 100% de los casos con adenocarcinoma de próstata, mientras que la incidencia fue de 46% en los casos sin cáncer concomitante. Wiley et al (19) observaron la presencia de PIN AG en 40 de 48 pacientes (83%) a los que se les había extirpado la glándula por una patología diferente de cáncer de próstata. En 46% de los casos existía cáncer de próstata incidental y en el 91% de estos casos también había PIN AG multifocal y extenso. Por el contrario, se observó cáncer asociado en solamente el 11% de los casos en los que no había PIN AG o éste era focal.

PIN en biopsias de próstata
La biopsia de próstata con aguja constituye el método más común para el estudio de una lesión sospechosa en el tacto rectal. Hasta hace algunos años, la biopsia transrectal digito-guiada y el abordaje transperineal eran los métodos más utilizados; sin embargo, recientemente, la biopsia guiada con ecografía transrectal ha ganado rápidamente gran popularidad. Por otro lado, Lee et al (20) han demostrado que el PIN puede ser visualizado como una lesión hipoecoica en la ecografía transrectal. De los 248 pacientes sometidos a biopsia ecodirigida por lesión hipoecoica, 103 casos (41%) mostraron cáncer, 118 casos (48%) mostraron próstata normal o prostatitis y 27 casos (11%) mostraron PIN. El tamaño medio de las lesiones con PIN fue de 1.0 +/- 0.39 cm. Este estudio demuestra que muchos casos de PIN son macroscópicos, por lo que pueden ser detectados con ecografía transrectal. Estos resultados han sido confirmados por Brawer (21) quien ha detectado PIN en 15 de los 85 pacientes (17.5%) biopsiados por presentar una lesion hipoecoica en la ecografía transrectal. Mostofi et al (22) analizaron las biopsias practicadas a 265 varones que participaban en una campaña de detección precoz de cáncer de próstata y que presentaban alguna anomalía en las exploraciones practicadas (tacto rectal, PSA o ecografía transrectal), encontrando cáncer en 177 casos ( 67%) y PIN en 27 casos (10%). De los pacientes con PIN, 74% de los casos se asociaban con cáncer mientras que en 26% de los casos el PIN estaba solo.

PIN en las piezas de RTU o adenomectomía
Una de las mayores series estudiadas es la publicada por Skjorten et al (23) que estudiaron 1135 piezas quirúrgicas de próstata obtenidas entre 1974 y 1975 y que fueron nuevamente revisadas en forma ciega por 2 patólogos experimentados. En 731 casos se trataba de RTU, en 325 casos eran enucleaciones transvesicales y en 79 casos eran biopsias prostáticas. Se detectó PIN en 61% de las piezas, siendo el PIN AG el más frecuente (52%) mientras que en 9% de los casos se observó PIN BG. La prevalencia de PIN AG fue de 15% en la biopsias, 50% en las RTU y 66% en las adenomectomías por vía abierta. EL 39% de los casos con PIN grado 3 presentaban carcinoma asociado.
La media de edad en los pacientes en los que se asociaba PIN y carcinoma era 2.6 años superior a la de los pacientes con PIN sin carcinoma. En nuestro país, Miján et al (24) estudiaron 135 piezas obtenidas mediante RTU o adenomectomía detectando PIN en 20 casos (15%) y cáncer en 6 casos (4.4%). En 14 casos, el PIN era de bajo grado mientras que en 6 casos era de alto grado. Los resultados obtenidos por Miján et al (24) son similares a los obtenidos por Helpap et al (25), que encontraron PIN en el 8% de las piezas de RTU (45% fueron PIN AG), y a los obtenidos por Epstein et al (26) con una incidencia de PIN AG en el 15.6% de las piezas de RTU.

Localización del pin
Varios autores han mostrado que tanto el PIN como el cáncer son multicéntricos (15,16,27-31). Brawer (29) encontró que el PIN fue multicéntrico en 72% de las piezas de prostatectomía radical. En el 7% de los casos estaba afectada la zona transicional y en el 63% de los casos las otras zonas de la glándula; la afectación era extensa y difusa en el 36% de los casos. La zona periférica, asiento del 70% de los cánceres es también la zona donde más frecuentemente se localiza el PIN. Mostofi et al (27) estudiando 670 casos de cáncer de próstata, detectaron PIN en la porción externa de la próstata en el 69% de los casos y en la próstata interna en el 2.5% de los casos. La afectación fue difusa en el 28.6% de los casos. Qian et al (30) estudiaron 195 piezas de prostatectomía radical y observaron que en el 63% de los casos el PIN se localizaba en la zona periférica, mientras que en solamente el 1% de los casos afectaba la zona de transición. La afectación era másiva en el 36% de los casos. De la Torre et al (15) observaron PIN en la zona transicional en el 18% de los casos, y la mayor afectación de esta zona fue reportada por Kovi et al (31) con 37%.

Manifestaciones clínicas del pin
Síntomás
En la actualidad no existe ninguna evidencia de que el PIN tenga alguna manifestación sintomática miccional en los individuos que lo presentan. Esto es explicable por un lado por su reducido tamaño, que en la serie de Qian et al (30) alcanza una media de 1.32 cm3 y por su localización predominante en la zona periférica, alejado por lo tanto de la uretra.

Tacto rectal
El tacto rectal es un método aceptado como diagnóstico del cáncer de próstata, aunque el índice de detección sea bajo, oscilando entre 0.4 y 2.5% (32-34). Los cánceres detectados con tacto rectal generalmente son de tamaño relativamente grande, por lo que es lógico que el PIN no pueda ser diagnosticado de esta manera. Sin embargo, Brawer et al (35) realizaron un estudio en el que analizaban 21 pacientes que habían sido sometidos a biopsia prostática ecodirigida por presentar un tacto rectal anormal, mostrando la anatomía patológica focos de PIN en todos los casos. Aboseif et al (36) observaron que el 67% de los pacientes con PIN en la biopsia prostática presentaban tacto rectal anormal. Raviv et al (37) encontraron que 39 de los 93 pacientes con PIN (42%) tenían tacto rectal anormal. Este se observó en el 36% de los casos con PIN BG y en el 48% de los casos con PIN AG. Estas diferencias no fueron significativas. Keetch et al (38) tampoco encontraron diferencias significativas en la incidencia de tacto rectal anormal entre los pacientes con PIN AG frente los pacientes con PIN BG. Se observó tacto anormal en el 22% de los pacientes con PIN AG y en el 24% de los pacientes con PIN BG.

Ecografía transrectal
Varios autores han mostrado que el cáncer de próstata es indistinguible del PIN desde el punto de vista ecográfico ya que ambas entidades se manifiestan como lesiones hipoecoicas (20-22). La posibilidad de detectar PIN en una lesión hipoecoica oscila entre 11% y 17.5% (20,21). Hamper et al (39) estudiaron 160 pacientes con cáncer de próstata estadio T2 a los que se les había practicado ecografía transrectal y que habían sido sometidos a prostatectomía radical, encontrando PIN en 4 de 25 casos (20%) con lesiones hipoecoicas en los que la patología no mostró cáncer. Raviv et al (37) observaron ecografía anormal en el 51% de los casos con PIN BG y en el 69% de los casos con PIN AG. Considerando por separado los dos tipos de PIN, observaron que de los pacientes con PIN BG tenían ecografía anormal el 46% de los casos sin cáncer subsequente y el 83% de los casos que desarrollaron cáncer posteriormente. En los casos con PIN AG, se observó ecografía anormal en el 40% de los casos sin cáncer posterior y en el 100% de los casos que posteriormente desarrollaron cáncer (37). Aboseif et al (36) detectaron una lesión hipoecoica en el 64% de los casos con PIN.

PSA sérico
Pese a que la producción de PSA es específica de tejido prostático y no de cáncer de prostata, en el momento actual es el mejor marcador tumoral con que contamos desde el punto de vista clínico para el diagnóstico y estadiaje del cáncer de próstata (40). Cuando se compara la expresión de PSA entre el tejido normal y el PIN, se observa que está reducida en el PIN lo que implica que existe pérdida de la diferenciación glandular (41). Desde el punto de vista teórico, se podría explicar la difusión de PSA celular a la sangre, debido a que en el 56% de los casos de PIN AG existe pérdida de la capa de células basales (8, 42). Además, la coexistencia de PIN y cáncer en un elevado porcentaje de casos también podría explicar la elevación de los niveles séricos.
Existe controversia entre los diferentes artículos publicados sobre la influencia del PIN en los niveles de PSA. Porter y Brawer (43) estudiaron la relación existente entre los niveles de PSA sérico y las enfermedades prostáticas en 81 varones con síntomás de obstrucción urinaria infravesical que fueron sometidos a cirugía (RTU o adenomectomía). Los pacientes fueron estratificados en 4 grupos: hiperplasia benigna, PIN, carcinoma e inflamación aguda de próstata. Las cifras de PSA fueron 2.1, 5.6, 35.1 y 5.6 ug/L respectivamente. Estos resultados son similares a los obtenidos por Lee et al (20) que analizaron pacientes sometidos a biopsia ecodirigida por presentar tacto rectal anormal, observando que el PSA de los casos con próstata benigna, PIN y carcinoma fueron de 4.7, 9.5 y 84 ug/L respectivamente. Por lo tanto, estos estudios sugieren que las cifras de PSA en los pacientes con PIN son intermedias entre las de los pacientes con patología benigna y los pacientes con cáncer.

Por otro lado Ronnett et al (44) analizaron 65 piezas de prostatectomía radical con cáncer de pequeño tamaño (menos de 0.5 cc) encontrando que el PIN AG no se correlacionaba con el PSA sérico o la densidad de PSA (PSAD). Weinstein y Epstein (45) encontraron elevación del PSA en 19 de 21 pacientes (90%) con PIN AG y carcinoma, mientras que 4 de 8 pacientes (50%) con PIN AG y próstata benigna tenían PSA normal. Isikay et al (46) determinaron el PSA sérico en 149 pacientes que habían sido sometidos a biopsia prostática, RTU, adenomectomía o prostatectomía radical. Según la histología de la pieza, los casos fueron agrupados en: hiperplasia benigna, PIN BG, PIN AG, cáncer localizado y cáncer avanzado. Los valores del PSA no fueron útiles para diferenciar los casos con hiperplasia benigna de los casos con PIN BG o PIN AG. Además, el PSAD no ofreció más información que el PSA aislado. Alexander et al (47) estudiaron 194 piezas de prostatectomía radical determinando el PSA y el volumen del PIN AG y del cáncer. En 170 casos (88%) coexistía PIN AG y cáncer mientras que en 24 casos (12%) había solo cáncer. El volumen medio del PIN fue de 1.32 cc, cifra similar a la encontrada por otros autores. En un grupo de 93 pacientes con cáncer de poco volumen (< 6.0 cm) el volumen medio del PIN AG fue de 0.83 cc y no se correlacionó con el PSA o el PSAD. En la serie global, con correlación univariante, el volumen del PIN no se correlacionó con el PSAD, pero sí lo hizo con la concentración de PSA. Luego de realizar regresión múltiple con la finalidad de ajustar las variables: volumen prostático, peso de la glándula, sumatoria de Gleason y extensión extraprostática los autores observaron que el volumen del PIN no se correlacionó con el PSA ni con el PSAD. Estos resultados indican que el PIN no contribuye significativamente en los niveles del PSA sérico. Keetch et al (38) no encontraron diferencias en las cifras de PSA en los pacientes con PIN BG y PIN AG. Sin embargo, la media de la densidad de PSA fue significativamente superior en los individuos con PIN AG comparado con aquellos con PIN BG. Igualmente, era más probable que los casos con PIN AG tuvieran PSAD mayor de 0.15 que los casos con PIN BG (43% contra 19% respectivamente).

Recientemente, Tarle y Kraljic (48) determinaron el PSA total (T) y el libre (L) a 106 individuos (45 con PIN, 30 con HBP y 31 con cáncer de próstata). Se calculó el índice PSA T/PSA L x 100, observándose que en los casos con PIN BG la media era de 27.9 +/- 16.2 y la mediana de 25.1, cifra similar a la encontrada en los pacientes con HBP (29.1 +/- 13.2, mediana 27.7). Estos valores difirieron significativamente (p<0.01) de los observados en los casos con PIN AG (16.9 +/- 9.0, mediana 16.5), los que fueron semejantes a los obtenidos en los pacientes con cáncer de próstata (14.4 +/- 10.8, mediana 12.6).

Seguimiento de los pacientes con pin
Generalmente se acepta que el hallazgo de un cáncer de próstata sin extensión extra-glandular, en un hombre con una expectativa de vida superior a 10 años, debería ser tratado ya que es potencialmente curable. Por ello, para disminuir la mortalidad del cáncer de próstata es de gran importancia el diagnóstico precoz y la caracterización de las lesiones premalignas o preinvasoras asociadas. En el momento actual existen claras evidencias que muestran que el PIN AG actúa como un marcador biológico para cáncer de próstata oculto (49). El hallazgo de uno o varios focos de PIN en una biopsia de próstata plantea situaciones clínicas difíciles de resolver. Por una parte, la opinión pública se encuentra cada vez más sensibilizada por el cáncer de próstata, por otra parte, los médicos generales han solicitan más frecuentemente el PSA, y además se ha incrementado el número de biopsias de próstata realizadas. Esto hace que cada vez más frecuentemente el urólogo se deba enfrentar al problema de manejar pacientes con PIN aislado encontrado en la biopsia de próstata. Por ello, existe un evidente interés clínico en difinir los parámetros que pueden ser predictores del hallazgo de cáncer de próstata en biopsias sucesivas en pacientes con PIN. El seguimiento clínico del PIN se puede realizar con: 1- biopsia repetida; 2- determinación de PSA; 3- tacto rectal; 4- ecografía transrectal. Sin embargo, la realización de estas exploraciones dependerá de varios factores. En primer lugar, de la edad y el estado físico del paciente, valorando si se encuentra en condiciones de ser sometido a un tratamiento radical en el caso de detectar cáncer. Se debe considerar además el grado histológico del PIN, ya que como se demostrará más adelante, la historia natural es diferente según se trate de PIN AG o PIN BG. Los valores del PSA también son importantes ya que participarán en las decisiones a adoptar. Algo similar sucede con las anomalías observadas en el tacto rectal o en la ecografía transrectal, ya que la presencia de una lesión hipoecoica en la última, es un fuerte indicador de la presencia de cáncer.

Varios autores han encontrado que el PIN AG es un importante factor predictor de cáncer ya que cuando se realizan biopsias subsecuentes, éste se detecta en 27-100% de los casos (tabla 2 ) (35-38,45,50-58).

Tabla 2. Detección de cáncer en biopsias subsecuentes en pacientes con PIN aislado.

Brawer et al (35) detectaron cáncer en el 57% de los casos sometidos a una nueva biopsia de próstata luego de diagnosticar PIN en la biopsia inicial. La segunda biopsia se realizó a una media de 8.8 meses de la primera. Existieron diferencias significativas en el hallazgo de cáncer según los pacientes tuvieran PIN BG o PIN AG en la biopsia inicial. Se detectó cáncer en el 18% y 100% de los casos con PIN BG y PIN AG respectivamente. Las cifras de PSA no alcanzaron diferencias entre los casos con PIN BG (media 7.1 ug/L) o PIN AG (media 9.8 ug/L) en la biopsia inicial. Sin embargo, en los casos con cáncer en la segunda biopsia, el PSA medio fue de 11.5 ug/L, mientras que fue de 1.4 ug/L en los casos en los que la segunda biopsia no mostró cáncer. Raviv et al (55) encontraron que la media de PSA en los pacientes que posteriormente desarrollaron cáncer fue de 14.5 ug/L, mientras que la media de PSA en los casos sin cáncer fue de 8.15 ug/L y estas diferencias fueron estadísticamente significativas (p< 0.05). Keetch el al (38) observaron que ninguno de los 6 pacientes con PIN (3 PIN BG y 3 PIN AG) y PSA normal tuvieron cáncer al repetir la biopsia. En la serie presentada por Davidson et al (52), la presencia de PIN fue más efectiva en la predicción de cáncer posterior en los casos con PSA elevado que en los casos con PSA normal. El 90% de los casos con PIN y PSA elevado mostraron cáncer antes de 2 años. Del mismo modo, la presencia de PIN fue más predictora de cáncer en los casos mayores de 65 años que en los casos menores de 65 años.

Aboseif et al (36) observaron cáncer en la segunda biopsia en el 58% de los casos con PIN en la biopsia inicial, mientras que el 42% restante presentaban persistencia del PIN. El porcentaje de cáncer en los pacientes con PIN BG fue de 17%, cifra similar al 18% observado por Brawer et al (35), al 19% observado por Keetch et al (38) y al 13% observado por Raviv et al (37). Estos resultados encontrados en los pacientes con PIN BG son comparables con los observados por Keetch et al (38) y por Davidson et al (52) en los casos con próstata normal en la biopsia inicial de 19% y 13% respectivamente. Esto significaría que los pacientes con PIN BG no tendrían mayor riesgo de desarrollar cáncer en la biopsia repetida que los varones estudiados por presentar valores de PSA persistentemente elevados.

Aboseif et al (36) encontraron además que el grado del PIN en la biopsia inicial se correlacionó con el hallazgo posterior de cáncer ya que el 79% de los casos con PIN AG en la biopsia inicial mostraron cáncer durante el seguimiento. El valor predictivo positivo para el PIN AG fue de 93%, cifra similar a la observada por Weinstein y Epstein (45). Otro elemento a considerar son las características que tienen los cánceres encontrados durante el seguimiento de pacientes con lesiones PIN. Markham et al (58) observaron que en ninguno de los casos con PIN AG que posteriormente mostraron cáncer, el tumor fue bien diferenciado. Los 23 pacientes estudiados por Keetch et al (38) en los que se detectó cáncer en la biopsia repetida tenían tumores clínicamente localizado y en 16 de los 17 tratados con prostatectomía radical (94%), el tumor estaba confinado a la glándula en el estudio patológico. Por el contrario, Brawer et al (35) observaron que de los 7 pacientes con cáncer en la biopsia repetida que fueron tratados con prostatectomía radical, la anatomía patológica mostró que el tumor estaba localizado en 3 casos, mientras que en los 4 restantes existía invasión capsular (pT3).

Raviv et al (55) analizaron la incidencia de cáncer en la biopsia repetida de pacientes con PIN en la biopsia inicial, según los niveles de PSA. Ningún paciente con PIN BG y PSA < 4 ug/L presentó cáncer en la segunda biopsia, mientras que éste se observó en el 33% de los casos con PIN AG y PSA <4 ug/L, siendo las diferencias estadísticamente significativas (p<0.01). Esto significa que, si se utilizaran solamente los niveles de PSA como método de ayuda para la detección precoz del cáncer de próstata, los pacientes con PSA < 4ug/L y PIN AG quedaría sin diagnóstico. En los pacientes con PSA entre 4 y 10 ug/L la incidencia de cáncer fue de 10.7% en los casos con PIN BG y de 38% en los casos con PIN AG (p=0.02). Si el PSA era > 10 ug/L la incidencia fue de 43% en los casos con PIN BG y de 62% en los casos con PIN AG, sin embargo las diferencias no fueron estadísticamente significativas probablemente por el escaso número de pacientes en ese grupo. La PSAD no aportó más información que la aportada por el PSA aislado. Langer et al (53) ha sido el único autor que ha encontrado una elevada incidencia (40%) de cáncer en la biopsia subsequente en los individuos con PIN BG en la biopsia inicial. Sin embargo, el número de casos estudiado fue de solamente 5 pacientes.

En líneas generales el seguimiento de un paciente con lesiones PIN se debería realizar a intervalos entre 3 y 6 meses durante 2 años y luego anualmente durante el resto de la vida. Existe acuerdo entre los diferentes autores (36,53-57) en que los pacientes con PIN AG, independientemente de los valores de PSA se sometan a nueva biopsia en un plazo de 3 a 6 meses. Si además del PIN AG se detecta elevación del PSA y ecografía transrectal y/o tacto rectal anormal la biopsia se debería repetir inmediatamente ya que la posibilidad de encontrar cáncer asociado es cercana al 90%. Langer et al (53) sugieren que en los casos con PIN AG, la nueva biopsia sea dirigida al sitio donde se localizaba el PIN y además se practique un muestreo de toda la glándula. En los casos con PIN AG y PSA >10 ug/L la biopsia también se debería repetir inmediatamente aunque el tacto rectal y la ecografía transrectal sean normales. En los pacientes con PIN BG y PSA >10 ug/L se debe repetir la biopsia de próstata en 3 a 6 meses, aunque la ecografía transrectal o el tacto rectal sean normales, no por el hallazgo del PIN BG sino por la presencia de PSA elevado. Cuando se encuentra un paciente con PIN BG y PSA inferior a 4 ug/L la posibilidad de que ese paciente presente cáncer es muy baja por lo que el seguimiento se debe realizar como en cualquier varón mayor de 50 años, con PSA y tacto rectal anual. La situación que presenta más controversia es la de un individuo con PIN BG y PSA entre 4 y 10 ug/L. En estos casos, la posibilidad de detectar cáncer posteriormente es similar a la de un individuo seguido por presentar solamente elevación del PSA (entre 10 y 19%) (35-38,58). El seguimiento se debería realizar con tacto rectal y PSA en 6 meses y si se observan cambios en estas variables, realizar nueva biopsia.

Tratamiento de la neoplasia prostática intraepitelial
Aunque existe una estrecha asociación entre PIN AG y el cáncer de próstata invasor, existe acuerdo generalizado en que no se debería realizar tratamiento radical hasta que se haya demostrado claramente el carcinoma (10,29,59). El diagnóstico de PIN no debería influir o marcar decisiones terapéuticas. Sin embargo, Häggman et al (28) refieren haber realizado prostatectomía radical a 13 pacientes que presentaban PIN aislado (no especifican grado) en la biopsia preoperatoria. En todos los casos se encontró cáncer invasor en el estudio patológico de la pieza. En algunos casos el volumen del tumor era mínimo mientras que en otros el volumen tumoral era significativo.

Efecto del Tratamiento hormonal y la radioterapia en la neoplasia prostática intraepitelial
En los últimos años, varios autores han utilizado tratamiento hormonal previamente a la realización de prostatectomía radical con la finalidad de reducir el estadio y volumen tumoral y la incidencia de márgenes positivos (60-62). Además del efecto sobre el tumor, se ha detectado una marcada diferencia en la prevalencia y extensión de PIN AG en los casos tratados con deprivación androgénica comparado con los casos sin tratamiento. Ferguson et al (63) estudiaron las piezas de prostatectomía radical de 48 casos con tumores en estadio T3, 24 casos sometidos a hormonoterapia neoadyuvante y 24 casos que actuaron como grupo control. Se observó la presencia de PIN AG en el 50% de los casos tratados frente a 83% de los casos no tratados (p=0,014). Además, se observó PIN AG mayor de 2 campos de máximo aumento en 21% de los casos tratados y en 67% de los no tratados (p=0.002). No se observó correlación entre la duración del tratamiento y la presencia o ausencia de PIN AG. Estos hallazgos indican que el epitelio prostático displásico es hormono dependiente. En el epitelio prostático normal, las células secretoras del acino son más sensibles que las células basales a la ausencia de andrógenos, y los resultados de Ferguson et al muestran que las células de PIN AG comparten esa sensibilidad a los andrógenos. La pérdida de células epiteliales normales y displásicas con el tratamiento hormonal se debe probablemente a la aceleración de la muerte celular programada (apoptosis) (64).

Montironi et al (65) observaron que tras el tratamiento hormonal durante 3 meses se habían producido cambios tanto en la zona de transición como en la periférica. En la primera detectaron simplificación de los lóbulos glandulares, con disminución del tamaño de los acinos y los ductos y con la presencia de una capa basal prominente. En la zona periférica, observaron dilatación de ductos y acinos circundados por un epitelio atrófico y aplanado. Tanto el tejido normal como el PIN y el cáncer mostraron retracción del núcleo, condensación de la cromatina y aparición de cuerpos apoptóticos. Tampoco se observaron mitosis en ninguno de los tejidos prostáticos descritos.

Civantos et al (66) detectaron hasta un 35% de reducción del PIN en los casos tratados con flutamida y leuprorelina, mientras que en los casos tratados con finasteride los cambios fueron menos pronunciados. Vailancourt et al (67) y Armás et al (68) también observaron una reducción significativa en la prevalencia de PIN en los casos tratados hormonalmente antes de la prostatectomía radical. Hellström et al (69) estudiaron 38 pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado tratados de forma neoadyuvante con el análogo de LH-RH triptorelina observando que, aunque se encontró PIN en el 65% de las piezas de prostatectomía radical, el volumen del mismo fue muy pequeño, menor de 0.5 ml en todos los casos. Es importante que, si se han aplicado tratamientos hormonales neoadyuvantes, los patólogos sean informados del mismo en el momento de recibir la pieza de prostatectomía radical, ya que los cambios producidos por el tratamiento afectarán no solo el reconocimiento y el grado histológico de los tumores, sino también el reconocimiento de las lesiones PIN, cuyo diagnóstico se centra en las anomalías nucleares (70).

Existe solamente un estudio que valora los efectos de la radioterapia sobre las lesiones PIN (71). Estos autores analizaron las piezas de prostatectomía radical de 46 pacientes que habían presentado recidiva local luego de haber sido sometidos a radioterapia radical con intención curativa una media de 5 años antes. Se observó PIN en el 70% de los casos, cifra similar a la encontrada por otros autores en pacientes no tratados con radioterapia. La distribución de los patrones del PIN fue también semejante a la de los casos no tratados. Sin embargo, el número medio de focos de PIN, fue menor en los casos con radioterapia comparando con los casos no tratados (7 focos con radioterapia y 17 focos sin radioterapia). Estos resultados sugieren que el PIN AG no es más sensible a la radioterapia que el cáncer invasor, incluso, existe la posibilidad que el PIN AG sea menos sensible que el cáncer.

Quimioprevención del PIN
Si como se ha establecido previamente, el PIN es un precursor del cáncer invasor, su eliminación, reducción o retardo en aparición , llevará a la reducción paralela del cáncer (72). La quimioprevención del PIN es una estrategia diseñada para inhibir o revertir el proceso de carcinogénesis con la administración de uno o varios agentes naturales o sintéticos. La mayoría de los agentes potencialmente utilizables en la próstata han sido identificados gracias a su efecto sobre otros tumores epiteliales, como por ejemplo los análogos de la vitamina D. La incidencia de cáncer de próstata se incrementa a medida que aumenta la distancia al ecuador de la tierra, lo que sugiere que la falta de vitamina D puede jugar un papel importante en la tumorogénesis prostática (73). Otros agentes con efecto demostrado sobre las células prostáticas son: vitamina A y su metabolito activo, el ácido retinoico, retinoides sintéticos (tretinoin, isotretinoin, fenretinide) (74), inhibidores de la síntesis de poliamina (difluorometilornitina, DFMO) (75), TGG-beta (transforming growth factor-beta). Las características del agente quimiopreventivo ideal son: 1- debe reducir de manera significativa el desarrollo del tumor; 2- debe carecer de toxicidad a corto o largo plazo; 3- facilidad de administración; 4- barata, ya que se debe administrar durante muchos años (76).

Los agentes más prometedores para la quimioprevención del PIN son los antiandrógenos (77). Ya ha sido ampliamente demostrada la acción de estos fármacos sobre el epitelio normal, las lesiones PIN y el cáncer invasor; por ello, la disminución de los niveles intraprostáticos de andrógenos puede jugar un papel muy importante en la quimioprevención. Los inhibidores de la 5-alfa reductasa (finasteride) reducen los niveles de dihidrotestosterona (principal andrógeno intracitoplasmático) en un 70-80% (77). Una de las principales ventajas del finasteride es su muy baja toxicidad, por lo puede ser utilizado durante mucho tiempo y cumple muchos de los requisitos que debe tener un agente para poder ser utilizado para quimioprevención. Aunque su eficacia no ha sido todavía probada en ensayos clínicos, el hecho que los hombres con deficiencia intrínseca de 5-alfa reductasa no desarrollen cáncer de próstata es un elemento de peso a su favor. Otra de las ventajas del finasteride es que su efecto puede ser medido con la simple determinación de los niveles séricos de PSA, ya que se ha demostrado una importante reducción tras el tratamiento prolongado (78).

Todas las evidencias acumuladas a favor de la utilidad del finasteride como potencial agente de quimioprevención ha llevado a que el Instituto Nacional del Cancer de U.S.A iniciara un estudio prospectivo, randomizado, comparando finasteride (5 mg/día) contra placebo durante 7 años y que reclutará 18.000 varones mayores de 55 años (79). El punto final del estudio será el desarrollo de cáncer de próstata, por lo que se realizará biopsia a todos los participantes al final del período de estudio. El seguimiento se realizará anualmente con PSA y tacto rectal, realizándose biopsia si se observan anomalías. Este estudio permitirá detectar una disminución del 5% en la aparición de cáncer con un poder estadístico del 90%. Finalmente, la forma ideal de reducir la mortalidad por cáncer es la prevención de la enfermedad, como en el momento actual, no conocemos completamente la patogenia del cáncer de próstata, la quimioprevención aparece como el método más probable para reducir su incidencia.

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