Introducción

El cáncer de próstata es uno de los tumores más frecuentes en occidente y su incidencia se incrementa cada año (1). Pese a la incorporación de nuevos métodos de imagen y de la utilización del PSA para el diagnóstico precoz; en cerca del 50% de los casos en el momento de la primera visita el tumor se encuentra fuera de los límites de la glándula (2). Mientras que en los tumores iniciales el tratamiento puede ser curativo ya sea con cirugía radical o con radioterapia en los tumores localmente avanzados o metastásicos el tratamiento mas idóneo es el bloqueo androgénico. Esto se debe a que los andrógenos son imprescindibles para el mantenimiento de la homeostasis prostática y para el desarrollo del cáncer de próstata, ya que en los individuos con deficiencia de la 5a-reductasa o con el síndrome de testículo feminizante, éste tumor no se produce.

El 95% de la testosterona circulante es producida por los testículos por lo que realizando simplemente la ablación testicular se pueden controlar tumores de próstata metastásicos durante una media de 18 a 24 meses. Aunque los andrógenos suprarenales representan una mínima parte de los andrógenos circulantes en el varón sano, en los pacientes en los que han sido sometidos a orquiectomía se considera que pueden llegar a representar el 40% de los andrógenos intraprostáticos. Esto justificaría la realización de un bloqueo androgénico máximo combinando orquiectomía o análogos de LH-RH con antiandrógenos.

Desde finales del siglo pasado se conocen los efectos producidos por la deprivación androgénica sobre la glándula próstática (3), sin embargo, no fue hasta 1941 que se sentaron las bases del tratamiento hormonal en el cáncer de próstata (4). Inicialmente, la hormonoterapia consistía en la realización de una orquiectomía o en la administración de estrogenos (5,6). Sin embargo, la elevada incidencia de efectos adversos cardiovasculares o hepáticos en los pacientes tratados con estrogenoterapia produce un incremento significativo de la mortalidad (7,8), mientras que la orquiectomía es rechazada por un elevado número de pacientes debido al impacto psicológico que produce.

Agonistas de lh-rh en el tratamiento del cáncer de próstata

La hormona liberadora de gonadotrofinas (Gn-RH) es un decapéptido producido en el área préoptica y en el núcleo arcuato de la región medio basal del hipotálamo desde donde es transportada hasta la eminencia media, donde es liberada en el sistema venoso porta-hipofisario.

La Gn-RH es liberada en forma pulsátil con una frecuencia de 60-120 minutos y tiene una vida media corta que oscila entre 2 y 9 minutos.La respuesta en la hipófisis anterior, en cuanto a la amplitud y frecuencia de liberación de FSH y LH, es mudulada por los esteroides gonadales a través de circuitos de retroalimentación positivos y/o negativos (9). En la regulación, también pueden participar estímulos exogenos (visuales, olfatorios o táctiles), otros factores endógenos además de las hormonas sexuales (noradrenalina, adrenalina, serotoninaa y opioides) y, por último, las prostaglandinas, el calcio y los agentes de transmisión intracelular.

La Gn-RH estimula la liberación de LH y FSH a nivel de de la hipófisis anterior. A nivel testicular, la LH estimula la producción y secreción de testosterona, mientras que la FSH activa la espermatogénesis y la liberación de inhibina por las células de Sertoli.

La administración de Gn-RH exógena produce secreción de LH y FSH solamente cuando se aplica en forma intermitente cada 90 a 120 minutos, mientras que cuando se administran en forma continua se observa el efecto opuesto, o sea inhibición de la síntesis y secreción de gonadotrofinas (10,11).

La Gn-RH fue sintetizada por primera vez en fase sólida por A. Schally observándose que la actividad biológica era idéntica a la hormona natural (12). La estructura de la Gn-RH no posee especificidad filogenética, por lo que su acción es similar tanto en el hombre como en una variedad de animales (13). La estructura química es la siguiente:

Estudios posteriores demostraron que la sustitución de la glicina-amida en posición 10 por prolina-alkilamida, prolongaba el tiempo de acción de la Gn-RH al aumentar la resistencia a la degradación enzimática (14,15). Otros estudios mostraron que la parte más frágil de la molécula de Gn-RH era el enlace entre la glicina en posición 6 con la leucina en posición 7 y, que cuando se realizaban sustituciones en esas posiciones, aumentaba la resistencia a la degradación enzimática (16). La sustitución de la glicina en posición 6 por la D-alanina aumenta la potencia biológica entre 350% y 400%. Cuando se sustituyen al mismo tiempo los aminoácidos en posición 6 y 10, el incremento de la actividad biológica de la Gn-RH es aún mas marcada. La mayor potencia biológica se consigue cuando la glicina de la posición 6 se sustituye con radicales hidrófobos (por ejemplo el D-triptofano) (17). Estas sustituciones en los aminoácidos originales de la Gn-RH ha originado un grupo de análogos sintéticos caracterizados por una vida media mas prolongada y una actividad biológica superior en varios cientos de veces a la de la hormona natural (tabla 1). En los últimos años se ha demostrado que todos los análogos de LH-RH actúan de acuerdo con los mismos principios biológicos, independientemente de que sean decapéptidos o nonapéptidos. Además, aunque existan entre ellos ciertas diferencias en su potencia relativa, la actividad desde el punto de vista clínico es totalmente superponible.

Mecanismo de acción de los análogos de LH-RH

La actividad estimulatoria de una dosis única o una sola aplicación de análogos de LH-RH es dosis dependiente, alcanzando los niveles de LH valores máximos a mayores dosis. Aún a muy bajas dosis, la liberación de LH es diferente de la producida por la LH-RH natural, produciendose picos mas prolongados que los que se observan con un pulso de estimulación a dosis fisiológicas. En cambio, la administración crónica de agonistas de LH-RH produce la inhibición del 95% de la testosterona y dihidrotestosterona (DHT) plasmática en el hombre (figura 1). A partir de la segunda semana de tratamiento se produce un descenso de la actividad biológica de la LH y, al cabo de un mes, ésta se reduce a un 5% de los niveles de control, mientras que el nivel de la LH-RH medido por radioinmunoensayo se reduce solamente un 40-50% (18). Esto indica que es la pérdida de la actividad biológica de la LH la que produce la casi completa inhibición de la esteroidogénesis testicular y no la desensibilización testicular.

Efectos sobre la hipófisis

La administración de análogos de LH-RH en dosis suprafisiológicas produce supresión de la liberación de LH por la hipófisis. Todos los análogos de LH-RH producen inicialmente una estimulación transitoria de la LH, lo que a su vez ocasiona un incremento de los niveles séricos de testosterona. A ésta fase estimulatoria le sigue una fase de respuesta hipofisaria reducida (desensibilización) y por la disminución transitoria del número de receptores de LH-RH (down-regulation) (19). La desensibilización prolongada se asocia siempre con la deplección progresiva de los depósitos de LH y FSH, lo que indica que la estimulación fisiológica de la LH-RH es esencial para el mantenimiento de la síntesis de gonadotrofinas. Cuando los receptores de LH-RH son bloqueados durante un período prolongado de tiempo por análogos de LH-RH, la síntesis disminuye a niveles basales (20) (figura 2).

Efectos sobre el testículo

El tratamiento con análogos de LH-RH reduce rapidamente el número de receptores de gonadotrofinas en las células de Leydig. Esta disminución de los receptores se mantiene durante varios días después de una dosis única. La pérdida de receptores se acompaña de un cambio en el metabolismo esteroideo caracterizado por el incremento de la secreción de esteroides no androgénicos C21, como la progesterona, con un descenso de la secreción de esteroides androgénicos C19 por lesión directa sobre las enzimas 17-hidroxilasa y 17-20 desmolasa (21) (figura 3). En estudios con animales se ha demostrado que en el perro, tras 4 meses de tratamiento con análogos de LH-RH el peso testicular disminuye un 65% mientras que el de la próstata lo hace un 87%. A los 6 meses de la suspensión del tratamiento, el peso, en ambos casos, alcanza nuevamente los valores normales.

En el epitelio germinal, la administración crónica de análogos de LH-RH produce en la mayoría de los casos bloqueo de la espermatogénesis nivel de espermatides, aunque en un número reducido de casos, el bloqueo se puede observar a nivel de espermatocitos II. Además, se puede observar una ligera esclerosis peritubular y una cierta disminución en el número de células de Leydig que se observan aisladas o en pequeños acúmulos. Se observan también cambios degenerativos en las células de Sertoli, mientras que por el contrario, las gonias no parecen ser afectadas. Los vasos sanguineos se encuentran extremadamente dilatados y se observa también edema intersticial marcado. Estos efectos comienzan entre la cuarta y séptima semana y son máximos tras 4 meses de tratamiento con análogos de LH-RH. Luego de 2 meses de interrumpido el tratamiento,la espermatogénesis se recupera gradualmente y al sexto mes la recuperación es completa (22).

Vías de administración de los análogos de LH-RH

La vía oral no es válida debido a la naturaleza peptídica de las sustancias. En el momento del desarrollo inicial de los análogos de LH-RH las únicas vías disponibles eran la subcutánea y la intranasal. Uno de los inconvenientes de estas vías de administración era que se debían aplicar diariamente, y en el caso de la intranasal, tres veces por día. En el caso del tratamiento con buserelina, el tratamiento consistía en 500 mg tres veces al día durante 7 días y luego 200 mg al día en dosis única de forma indefinida (23). Pese al tratamiento prolongado con análogos de LH-RH, la supresión de la LH y de la testosterona se mantiene a lo largo del tiempo sin que se observen escapes (24).
En el hombre, la absorción de los análogos de LH-RH por vía intranasal es inferior al 10%, por lo que la dosis requerida para el tratamiento intranasal debe ser 50-100 veces superior a la utilizada por vía intravenosa o subcutánea (25). En la mayoría de los estudios realizados en los que el tratamiento se aplicaba por vía intranasal, esta vía se utilizaba para el mantenimiento de la castración médica, mientras que el tratamiento se iniciaba con inyecciones subcutáneas para acortar la fase estimulatoria y producir una supresión gonadal más rápida (26). La limitación mas importante que se observaba con la vía intranasal era el elevado número de aplicaciones diarias, lo que creaba problemas de incumplimiento, sobre todo en pacientes ancianos.

La necesidad de suprimir la función hipofisaria durante períodos prolongados de tiempo ha motivado la búsqueda de presentaciones parenterales que permitan la liberación controlada de la droga. Esto ha llevado a la incorporación del fármaco en polímeros (implantes), o en cápsulas (microesferas). La matriz del polímero actúa como una barrera para restringir la liberación e impedir la rápida inactivación enzimática. Los análogos de LH-RH cumplen varios de los requisitos que deben reunir los fármacos para que se consideren implantables: a) no son tóxicos; b) son altamente efectivos; c) la dosis terapéutica diaria es baja, por lo que pequeños implantes pueden liberar la sustancia durante varias semanas y, finalmente, d) la rotura accidental del implante, con liberación de la dosis total no produciría riesgo de toxicidad. La velocidad de liberación del análogo de LH-RH viene determinada por las características de biodegradación del polímero. Los elementos mas utilizados para la fabricación de los implantes son el ácido poliglicólico y el ácido polilactíco. Inicialmente, los implantes permitían la liberación del análogo de LH-RH en un lapso de 30 días (27,28). Posteriormente se incorporaron los implantes con liberación durante 60 días y en la actualidad ya se cuenta con análogos por vía subcutánea o intramuscular que se liberan durante 90 días lo que resulta más cómodo para el paciente (29). Es de destacar que con los nuevos productos de liberación más prolongada, se consigue el mantenimiento de los niveles de castración de la testosterona de igual forma que con los productos iniciales que se aplicaban diariamente (30-34).

Efectos secundarios de los análogos de LH-RH

Estos fármacos se caracterizan por la ausencia de efectos adversos severos. Pese al gran número de ensayos clínicos realizados, no se han registrado reacciones hematológicas graves. Los efectos adversos que se observan durante la aplicación crónica de los análogos de LH-RH se relacionan fundamentalmente con la disminución de las cifras de testosterona sérica, que comienza a los 7 días de aplicación del fármaco. La mayoría de los pacientes presentan pérdida de líbido y disfunción eréctil. Entre el 50% y el 63% de los casos tratados con análogos de LH-RH, al igual que los orquiectomizados presentan sofocaciones (35,36). Pese a que los sofocos no son peligrosos para el paciente, dependiendo de su intensidad, frecuencia o momento de aparición, pueden llegar a reducir sensiblemente su calidad de vida. Los sofocos se caracterizan clinicamente por una intensa sensación de calor, que comienza en la parte superior del cuerpo, generalizándose rápidamente y acompañándose de sudoración profusa y de vasodilatación cutánea (37). Varios estudios han mostrado que en su génesis no participa la elevación de la LH, sino que son ocasionados por la elevación de los niveles de catecolaminas (norepinefrina) a nivel hipotalámico. A su vez, las catecolaminas estimulan la liberación de LH-RH. La presencia de hormonas sexuales estimulan la liberación de opioides endógenos y de ácido gamma-amino butírico (GABA), que inhiben la liberación de norepinefrina. Cualquier maniobra, ya sea médica (agonistas de LH-RH) o quirúrgica, que disminuya las hormonas sexuales produce la liberación excesiva de norepinefrina que altera los centros de termoregulación, apareciendo los sofocos. El tratamiento de los sofocos debe plantearse siempre que su intensidad y/o duración alteren la vida del paciente y consiste en la aplicación de pequeñas dosis de estrógenos (1 mg de DES) o en la utilización de antiandrógenos con efecto progestacional como el acetato de ciproterona (38).

El único efecto adverso de importancia es el llamado estallido de la enfermedad (flare-up), que se produce en respuesta al brusco incremento de la testosterona sérica, en la fase estimulatoria del tratamiento con análogos de LH-RH (entre los días 1 y 7 después de la aplicación de la primera dosis). La incidencia de flare up en diferentes estudios en fase II oscila entre 4.2% y 10% y se observa por igual con todas las moléculas disponibles en el mercado (39). Las manifestaciones clínicas que se observan más frecuentemente durante el flare-up son: dolores óseos, obstrucción urinaria y, la mas grave de todas, compresión medular, que puede llegar a producir parapléjia. Senge y Schulze analizaron tres estudios en los que un total de 830 pacientes habían sido tratados con agonistas de LH-RH, y observaron que se presentó flare-up en el 6% de los casos (40). Los dolores óseos fueron los síntomas mas frecuentes, observándose en el 4.2% de los casos. En el 0.6% de los pacientes se observó obstrucción del tracto urinario superior y en el 0.5% obstrucción infravesical. En el 0.7% de los casos se observó parapléjia y en el 0.5% parestesias por compresión medular. El tratamiento con antiandrógenos no esteroideos (flutamida, nilutamida, bicalutamida) durante una semana antes de inyectar el análogo no evita las elevaciones de LH y testosterona. Por el contrario, cuando se administra acetato de ciproterona durante 7 días antes de inicir el tratamiento con el análogo de LH-RH, se observa reducción de LH, hasta alcanzar el 60% del valor inicial. Sin embargo, al administrar el análogo de LH-RH, la LH se incrementa nuevamente, aunque no alcanza los niveles observados cuando se había utilizado antiandrógenos no esteroideos (41). En la actualidad existe unanimidad de criterios en lo que respecta a la utilización de antiandrógenos antes del tratamiento con análogos de LH-RH, para evitar el flare-up.

La incidencia de reacciones de tipo local en el sitio de aplicación de los análogos de LH-RH es inferior al 1%. Con la utilización de implantes subcutáneos se han descrito algunos casos de hematomas producidos al lesionar venas de la pared abdominal anterior.

Resultados del tratamiento del cáncer de próstata diseminado con análogos de LH-RH

Las respuestas obtenidas con los diferentes análogos de LH-RH en pacientes con cáncer de próstata son semejantes y oscilan entre 79% y 93%, dependiendo de los meses de seguimiento analizados en las diferentes series. A los 3 meses de seguimiento, se observa respuesta objetiva en un porcentaje de pacientes que varía entre 90% y 93% (42,43). A los 6 meses de tratamiento se observa respuesta objetiva en el 80%-83% de los casos (44,45). En pacientes con seguimiento prolongado (mas de 30 meses), la duración media de la remisión fue de 16 meses, observándose progresión de la enfermedad en el 36.6% de los casos (46). Los pacientes que escapan luego de 6 o más meses de tratamiento y que inicialmente habían respondido, presentan niveles de testosterona pre-tratamiento más bajos que los que mantenían la respuesta a largo plazo. Además, estos pacientes experimentaban menor elevación de las cifras de testosterona plasmática durante la fase inicial de estimulación (44).

Por el momento no se han demostrado diferencias estadisticamente significativas entre los resultados obtenidos con análogos de LH-RH y con otras maniobras hormonales. Varios autores han comparado los resultados obtenidos con orquiectomía y con diferentes moléculas de análogos de LH-RH, no observándose diferencias entre ambos tratamientos en lo que respecta a los siguientes parámetros: a) respuesta subjetiva y objetiva; b) duración de la respuesta y tiempo de fracaso del tratamiento, y c) sobrevida (47-51). Se han observado resultados similares en los estudios que comparan la utilización de estrógenos y agonistas de LH-RH en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado (52-54).

Antiandrógenos

Los antiandrógenos son sustancias que bloquean competitivamente el receptor de andrógenos localizado en el núcleo de las células de próstata normal o maligna. Existen dos tipos de antiandrógenos: los esteroideos como el acetato de ciproterona y los puros o no esteroideos como la flutamida, nilutamida y bicalutamida (55). La ventaja fundamental de los puros sobre los esteroideos es que los primeros no afectan la libido, por lo que si se utilizan como monoterapia, los pacientes pueden mantener la potencia sexual (56).

Antiandrógenos esteroideos.

Acetato de ciproterona

El acetato de ciproterona (ACP) es un derivado de la hidroxiprogesterona sintetizado al comienzo de los años sesenta (57). El ACP inhibe el desarrollo de todos los órganos y las funciones reguladas por los andrógenos: glándulas sexuales accesorias, libido, espermatogénesis y maduración ósea, así como algunos sistemas menos específicos del sexo, órganos como la piel y sus apéndices. En el momento de su síntesis creó muchas expectativas en el tratamiento del cáncer de próstata por su menor potencial de efectos secundarios en comparación con los estrógenos y la capacidad del ACP de contrarrestar los efectos tanto de los andrógenos de origen testicular como suprarrenal. Además, al ser el ACP un potente progestágeno, inhibe la secreción de gonadotrofinas (a diferencia de los antiandrógenos puros), por lo que combina los dos principios básicos de la deprivación androgénica: 1- reducir la síntesis de andrógenos, y 2- inhibición de la acción androgénica a nivel celular. Se han llevado a cabo varios ensayos abiertos en Europa, especialmente en Italia (58). Los pacientes no tratados previamente con estrógenos mostraban una supervivencia a 5 años de 64.4% y a los 7 años de 56.3%. Posteriormente, Jacobi et al (59), en un estudio en fase III con 191 pacientes con cáncer de próstata estadio T3-4 N1-4 M0-1 tratados con 300 mg i/M de ACP a la semana o con estradio 100 mg I/M al mes, observando que el ACP era superior al tratamiento estrogénico estándar. Aunque no existieron diferencias significativas en cuanto a la eficacia, los pacientes que recibieron ACP mostraban menor incidencia de efectos secundarios especialmente sobre el sistema cardiovascular o la aparición de ginecomastia. El estudio 30805 de la EORTC que comparaba orquiectomía contra orquiectomía + DES (1 mg) contra orquiectomía + ACP sin que se observaran diferencias ni en el tiempo de supervivencia ni en la progresión (60).

El ACP ofrece dos ventajas sobre los antiandrógenos puros. En primer luagr, en la fase inicial del tratamiento con análogos de LH-RH al ACP inhibe al menos en parte, el aumento de la testosterona que se produce durante la primera semana de tratamiento y que es el causante del flare-up, típico del tratamiento con análogos de LH-RH (61). En segundo lugar, los sofocos asociados con la orquiectomía, los análogos de LH-RH o las combinaciones de estos con antiandrógenos puros no se producen, o son menos acusados, con el tratamiento con ACP como monoterapia. Cuando el ACP se asocia con orquiectomía o análogos de LH-RH, se inhibe la aparición de los sofocos (62). La dosis recomendada en casos con asociación de orquiectomía o análogos de LH-RH es de 200 mg/día. La dosis recomendada para monoterapia con ACP es de 300 mg/día, aunque esta indicación no ha sido por el momento autorizada en España.
Efectos adversos: La utilización de ACP produce pérdida de la libido y la potencia sexual en la mayoría de los pacientes. La ginecomastia y el dolor mamario se observan en alrededor del 13% de los casos. La incidencia de efectos adversos cardiovasculares es mucho menor que con estrógenos. Los efectos cardiovasculares observados son: miocardiopatía isquémica y enfermedad troboembólica (5%). Se observa retención hidrosalina en 4% de los casos. En ocasiones se observa hepatotoxicidad que siempre es reversible. Otros efectos son: agravación de intolerancia a la glucosa, migraña y molestias gastrointestinales.

Acetato de Megestrol

Esta sustancia ha sido extensamente estudiada por Geller (63) quien observó supresión de la producción de testosterona a niveles cercanos a castración luego de un mes de tratamiento con dosis entre 80 y 160 mg/día. Además se observó supresión parcial de los andrógenos adrenales, junto con reducción al 50% de la actividad de 5a-reductasa. Un estudio clínico en pacientes que habían escapado al tratamiento con orquiectomía mostró respuesta objetiva en el 81% de los casos (64). Sin embargo, estas respuestas fueron generalmente estabilizaciones sin remisiones completas y la duración media de la respuesta fue de 7 meses. Una de las desventajas del tratamiento con accetato de megestrol es que debe ser utilizado en asociación con DES a bajas dosis (0.1 mg/día) ya que tras 2-6 meses de tratamiento como monoterapia se producen escape de los andrógenos causado por la elevación progresiva de la LH. La función del DES será la supresión de la producción de LH. El principal efecto adverso del acetato de megestrol es la retención hídrica.

Antiandrógenos no esteroideos (puros)

Este grupo está compuesto por la flutamida, nilutamida y bicalutamida. Estas sustancias se unen al receptor de andrógenos con una fuerza ligeramente superior que los antiandrógenos esteroideos. Sin embargo, ninguno de estos fármacos sintéticos se unen al receptor con la fuerza que lo hace la testosterona natural (65).
Los antiandrógenos puros bloquean la unión de la testosterona al receptor, no solamente en la próstata sino que también en el eje hipotálamo-hipofisario, lo que bloquea el mecanismo de retroalimentación negativo de la testosterona lo que lleva a un incremento en la producción de LH-RH, LH y posteriormente testosterona (66). En el individuo intacto, el aumento de la LH y testosterona puede ser tan intenso como para desplazar al antiandrógeno del receptor y permitir que la testosterona ejerza su efecto estimulatorio. Por ello es practicamente imposible que un antiandrógeno puro producir bloqueo androgénico completo cosa sí que pueden realizar los antiandrógenos esteroideos por sus efectos progestacionales.

Flutamida

La Flutamida es un derivado anilínico que se absorbe rapidamente en el tubo digestivo y es metabolizada en su sustancia activa, la 2-hidroxiflutamida. Se excreta por orina tras una vida media de 5-6 horas por lo que debe administrarse 3 veces por día.
No produce ningún efecto progestacional, ya que su actuación es solamente bloqueando la unión entre la DHT y el receptor. Cuando se utiliza como monoterapia se observa un incremento en la liberación de LH y por lo tanto de testosterona. Como el bloqueo del receptor es competitivo, al aumentar los niveles de testosterona, ésta termina superando a la flutamida por lo que se produce escape del tratamiento hormonal luego de varios meses de tratamiento con flutamida monoterapia (67). Por ello, la utilización más frecuente es en asociación con orquiectomía o análogos de LH-RH para obtener un bloqueo androgénico máximo (BAM).

Efectos adversos

Desde el punto de vista de la esfera sexual, la flutamida mantiene la potencia sexual y la libido en 50-100% de los pacientes (68-69).
Los efectos adversos más frecuentes son: ginecomastia (40-45%), alteraciones hepáticas (2-5%) y gastrointestinales. Dentro de estas últimas, la diarrea se presenta en 20% de los casos, siendo lo suficientemente severa como para interrumpir el tratamiento en 5-8% de los casos (70). Como derivado anilínico, la flutamida podría producir metahemoglobinemia, sin embargo desde el punto de vista clínico no ha sido frecuentemente reportada.

Resultados clínicos del tratamiento con Flutamida

Sogani et al (71) trataron pacientes vírgenes de tratamiento hormonal con 750 mg de flutamida por día repartido en tres dosis, observando disminución del dolor óseo en 77% de los casos. Se ha comparado la eficacia de flutamida y DES sin observar diferencias estadísticamente significativas (68).
También se ha comparado flutamida y orquiectomía en pacientes con cáncer de próstata metastásico sin que se observen diferencias en el tiempo a progresión (65).

Síndrome de retirada de la flutamida

En 1993 Scher y Kelly (72) observaron que en pacientes que habían presentado respuesta al BAM y que posteriormente fracasaban con elevación del PSA, eran nuevamente controlados y el PSA descendía si se suspendía la flutamida. Este fenómeno se denominó «síndrome de retirada de la flutamida».
Recientemente, se ha observado que este fenómeno no era exclusivo de la flutamida sino que se observaba también con otros antiandrógenos. Estos hallazgos se explican porque mutaciones que se producen en el receptor de andrógenos hacen que los efectos inhibitorios de los antiandrógenos pasen a ser estimulantes (73,74). En una revisión sobre el tema realizada recientemente por Scher y Kolvenbag (75) se observó El PSA disminuía mas del 50% en las 6 primeras semanas en 47% de los 159 pacientes analizados. Además se observó regresión en mas del 50% de las lesiones medibles en 22% de los 27 pacientes valorables, disminución en el número de lesiones en la gammagrafía ósea en el 21% de los casos, mejoría de la anemia y de los síntomas en el 35% de los pacientes. La duración media del descenso en el PSA osciló entre 3.7 y 14.5 meses. Existen evidencias que sugieren que si la retirada de la flutamida se asocia con la administración de aminoglutetimida, la respuesta es mayor (66% con la combinación contra 31% solo retirando la flutamida) (76). Small et al realizaron un estudio randomizado, prospectivo y doble ciego en 22 pacientes, comparando los efectos producidos por la retirada de bicalutamida contra flutamida (77). La retirada de flutamida produjo un precoz descenso del PSA en 50% de los casos; mientras que la retirada de la bicalutamida produjo descenso del PSA en 29% de los casos y este fue más tardío (6 semanas). La diferencia en el tiempo requerido para descender el PSA entre los dos antiandrógenos puede ser parcialmente explicado por la mayor vida media de la bicalutamida (78)

Nilutamida

La nilutamida es un antiandrógeno no esteroideo con una afinidad débil por el receptor de andrógenos in vitro, aunque in vivo, produce un bloqueo sostenido de dicho receptor. Se absorbe completamente por vía oral y la vida media de eliminación plasmática es de 56 horas lo que garantiza sus efectos con una sola toma diaria (79). Los efectos de la nilutamida sobre los órganos diana son similares a los de la flutamida. Existen evidencias de que la nilutamida inhibe la síntesis de andrógenos suprarrenales (80), sin embargo, dado que los andrógenos se encuentran bloqueados a nivel del receptor, el beneficio relativo de este efecto es poca importancia en pacientes con cáncer de próstata. Al igual que flutamida, nilutamida produce elevación en los niveles plasmáticos de LH y testosterona.
La dosis recomendada es de 300 mg en una sola toma oral durante 1 mes, seguida por 150 mg por día.

Efectos adversos

Se observa retraso en la adaptación a la oscuridad luego de la exposición a luz intensa. El límite superior de normalidad es de 1.3 minutos, llegando con nilutamida a 9 minutos de media. Este efecto se observa entre 20 y 65% de los pacientes tratados (79). Los estudios oftalmológicos no observaron alteraciones en la retina. La disminución de la dosis o la suspención del tratamiento hace que este efecto revierta. La incidencia de sofocos y de ginecomastia en pacientes tratados con nilutamida sola fue de 53 y 44% respectivamente (81). Se ha observado elevación de transaminasas en 8% de los pacientes, mientras que en menos del 1% de los casos se observó hepatitis (81). Entre 12 y 30% de los casos han presentado nauseas y vómitos durante las primeras semanas de tratamiento (81).
En 2% de los casos se ha observado la aparición de neumonitis intersticial que puede progresar a fibrosis pulmonar (82). En 20% de los acsos se ha observado intolerancia al alcohol (79).

Resultados clínicos del tratamiento con Nilutamida

Nilutamida como monoterapia ha sido estudiada en pocos pacientes, observandose respuesta objetiva en 38.5% de los casos (81). La sobrevida global fue de 23 meses y la sobrevida libre de progresión de 9 meses.
En asociación con orquiectomía, nilutamida ha mostrado ser más efectiva que orquiectomía mas placebo en pacientes con cáncer de próstata diseminado en lo que respecta a respuesta objetiva (79). Sin embargo, no se han observado diferencias significativas en cuanto a sobrevida. En un metaanálisis de 7 estudios doble ciego realizado por Bertagna et al comparando nilutamida 300 mg mas orquiectomía, contra orquiectomía mas placebo, se observó que el 50% de los casos que recibieron nilutamida mostraron respuesta objetiva, frente al 33% de los casos que recibieron placebo (p< 0.001) (83). La posibilidad de progresar fue significativamente menor en el grupo que recibió nilutamida. La asociación de nilutamida con agonistas de LH-RH mostró resultados similares a los obtenidos cuando se asoció con orquiectomía.
Al igual que flutamida, nilutamida es útil para impedir la excerbación de la enfermedad producida durante la fase inicial estimulatoria que acontece durante los primeros 7 días de tratamiento con análogos de LH-RH.

Bicalutamida

Es el último de los antiandrógenos puros desarrollados. Se absorbe en forma completa por vía oral, sin que los alimentos afecten dicha absorción. La vida media de eliminación plasmática es de una semana por lo que se administra en una sola toma diaria. Su farmacocinética no se modifica por la insuficiencia renal o hepática (84). Bicalutamida se une en gran proporción a las proteinas plasmáticas y puede desplazar a la warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos de sus sitios de fijación por lo que debe controlarse el tiempo de protrombina en los pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales (85). En pacientes que reciben monoterapia de bicalutamida, se observa elevación de los niveles séricos de LH, FSH, testosterona, DHT y estradiol (86). En la mayoría de los casos, los niveles hormonales permanecieron dentro del rango normal, solo en algunos pacientes el nivel de testosterona sobrepasó el límite superior de la normalidad.
Cuando se utiliza combinada con orquiectomía o analogos de LH-RH la dosis recomendada es de 50 mg por día, por vía oral con o sin alimentos. No se requieren ajustes posológicos en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, se debe realizar periodicamente pruebas funcionales hepáticas.

Efectos adversos de la bicalutamida

Los efectos adversos más frecuentes son mastodinia y ginecomastia en 36 y 25% de los casos respectivamente cuando se utilizan dosis de 50 mg por día. Con dosis de 150 mg por día la incidencia asciende a 39 y 38% de los casos respectivamente (86). La incidencia de diarrea es menor que la producida por flutamida (10% contra 24%), así como el porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento por el efecto adverso (0.5% contra 6.1%) (87).
No se observó la aparición de retraso en la adaptación a la oscuridad ni neumonitis intersticial como con nilutamida (88). Se observó prurito, exantema o sequedad cutánea en menos del 2% de los casos (88). Se detectó alteración de las pruebas hepáticas en 1.7% de los casos, que se corrigió con la suspensión del tratamiento.

Resultados clínicos del tratamiento con bicalutamida

Se han realizado dos estudios en fase II para analizar la eficacia de 50 mg de bicalutamida como monoterapia (89,90). Se trataron un total de 417 pacientes con cáncer metastásico y/o localmente avanzado (T3-T4). Se observaron respuestas objetivas en 70 y 71% de los casos respectivamente. El tratamiento fue bien tolerado en todos los casos. La incidencia de mastodinia y ginecomastia fue de 70 y 60% respectivamente, mientras que el 5% de los casos presentó diarrea.
Se realizaron 3 estudios en fase III comparando la eficacia de 50 mg de bicalutamida como monoterapia contra orquiectomía o análogos de LH-RH en 1037 pacientes con cáncer de próstata metastásico (515 recibieron bicalutamida y 522 castración quirúrgica o química) (91). Se observó fracaso del tratamiento en 53% de los pacientes tratados con bicalutamida y en 41% de los castrados. El tiempo transcurrido hasta el fracaso terapéutico fue significativamente superior en los pacientes castrados (p< 0.001). Se observó progresión en 46% de los casos con bicalutamida y en 35% de los casos con castración. En dos estudios no se observaron diferencias en tiempo de sobrevida mientras que en un estudio el tiempo de sobrevida fue mayor en los tratados con castración. Los pacientes con bicalutamida mostraron ventajas en el mantenimiento de la líbido y la potencia sexual.
Se realizaron 2 estudios multicéntricos randomizados comparando bicalutamida 150 mg como monoterapia (864 casos) contra castración médica o quirúrgica (424 casos) (91,92). En los pacientes con enfermedad metastásica (808 casos), la castración mostró ventajas significativas en tiempo a fracaso terapéutico, tiempo a progresión y sobrevida. Sin embargo, la diferencia en la media de sobrevida entre 150 mg de bicalutamida y castración fue menor que la diferencia entre 50 mg de bicalutamida y castración. En los pacientes con tumores localmente avanzados sin metástasis, la sobrevida fue similar entre los casos con bicalutamida y los casos con castración.
Se realizó un estudio fase III comparando bicalutamida asociado a un análogo de LH-RH (404 casos) contra flutamida mas un análogo de LH-RH (409 casos)(88). A las 160 semanas de seguimiento medio, la enfermedad había progresado en 71% de los casos con bicalutamida y en 72% de los casos con flutamida. La mortalidad también fue comparable entre los dos grupos. La incidencia de diarrea fue casi en doble en los casos con flutamida (26% contra 12%). La suspensión del tratamiento por diarrea sucedió en 6% de los casos con flutamida y en 0.5% de los casos con bicalutamida. En los casos tratados con bicalutamida se observó mayor incidencia de hematuria 12% que en los tratados con flutamida 6%. Se observó alteración de las pruebas hepáticas en 11% con flutamida y en 7% con bicalutamida.
En otro estudio, 52 pacientes que habían fracasado al tratamiento con castración recibieron 150 mg de bicalutamida (91). Pese a que no se observaron respuestas objetivas, 32% de los casos mostraron estabilización de la enfermedad. La sobrevida media fue de 15 meses.
Scher et al observaron que 10 de 26 pacientes que habían respondido a la retirada de flutamida, redujeron las cifras de PSA mas de 50% tras el tratamiento con 200 mg de bicalutamida como tratamiento de segunda linea segunda linea (93).
En 1995 se iniciaron tres estudios en los que se randomizaron mas de 8000 pacientes con cáncer no metastásico en los que se compara bicalutamida contra placebo para con la finalidad de analizar la utilidad de bicalutamida como tratamiento adjuvante. En dos de los estudios, los pacientes habían sido tratados con intención curativa (prostatectomía radical o radioterapia). Se determinará la sobrevida libre de recidiva y la sobrevida global. Todavía no se cuenta con resultados.

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