La ginecomastia se define como el aumento de tamaño de la mama en el varón, producida por la proliferación del componente glandular. Puede ser detectada incidentalmente en una exploración de rutina, o se puede presentar como una masa dolorosa, de aparición aguda, uni o bilateral debajo de la región areolar o como un aumento de tamaño progresivo, no doloroso de toda la mama (1). El examen de la mama muestra una masa firme con forma de disco en posición retroaerolar, móvil y generalmente dolorosa. Se debe realizar el diagnóstico diferencial con la pseudoginecomastia producida por el depósito de grasa en la mama (lipomastia) y con el cáncer de mama (2). Una de las características de la ginecomastia es el ser concé,trica, de tal manera que si la masa mamaria es excéntrica se deben considerar otros diagnósticos. La ginecomastia puede ser producida por una serie de condiciones que se presentan en la tabla 1.

La incidencia de ginecomastia determinada en estudios autópsicos en adultos oscila entre 4 y 40% (3). La etiología de los pacientes que consultan por ginecomastia se reparte de la siguiente manera: idiopática 25%, puberal 25%, fármacos 10-20%, cirrosis o malnutrición 8%, hipogonadismo primario, 8%, tumores testicular, hipogonadismo secundario 2%, hipertiroidismo 1.5% e insuficiencia renal 1% (4). Los fármacos que más frecuentemente se relacionan con la aparición de ginecomastia se presentan en la tabla 2. Según el fármaco considerado la ginecomastia se produce por diferentes mecanismos. Así, las fenotiazinas, reserpina, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de receptores H2, metildopa e isoniazida la producen por alteraciones en el control de las gonadotrofinas; mientras que el digital y la marihuana la producen por unirse al receptor de estrógenos y por poseer actividad estrogénica (5).

Desde el punto de vista histológico, la ginecomastia se produce por la proliferación de tejido conectivo periductal junto con grados variables de multiplicación, elongación y ramificación de los ductos (6). Al comienzo, se produce una proliferación ductal importante, con hiperplasia epitelial e incremento del tejido conectivo estromal y periductal, asociada con incremento de la vascularización y edama periductal. Después de aproximadamente un año de haberse establecido, se produce un incremento en la hialinización del estroma con dilatación de ductos y una reducción marcada de la proliferación epitelial. El tejido fibroso resultante de esta etapa raramente responde completamente al tratamiento medicamentoso (1). Cualquiera que sea la causa que la produzca, la ginecomastia muestra el mismo patrón histológico.

Fisiopatología

La ginecomastia se produce por un disbalance de los niveles de andrógenos y estrógenos en el tejido mamario o por un aumento en la sensibilidad de la mama a los niveles normales de estrógenos (7). Gabrilove et al (8) fueron los primeros en demostrar que la proliferación de la glándula mamaria masculina respondía a una alteración en los niveles de estrógenos y testosterona. Dependiendo de la causa y duración de estos cambios hormonales, la ginecomastia puede revertir espontaneamente o puede requerir tratamiento médico o quirúrgico. El incremento de los niveles de estrógenos sobre los andrógenos se pueden producir por varios mecanismos que se presentan en la tabla 3. En el campo de la urología, debido a los tratamientos médicos utilizados fundamentalmente para el cáncer de próstata, la ginecomastia debe ser considerada como un efecto adverso. Otras causas de ginecomastia menos frecuentes son: absorción transdérmica de estrógenos en cremas vaginales utilizadas por la pareja, exposición ocupacional (fábricas anticonceptivos orales, lociones con estrógenos) o la utilización de esteroides anabolizantes (9). Los antiandrógenos puros (flutamida, bicalutamida, nilutamida) o los esteroideos (acetato de ciproterona), el finasteride y los agonistas de LH-RH también pueden producir ginecomastia como efecto adverso.

Ginecomastia y mastodinia en pacientes tratados con Bicalutamida

La ginecomastia es el efecto adverso mas frecuente en los pacientes tratados con bicalutamida (Casodex®) y generalmente se acompaña de mastodinia, que los pacientes relatan como hipersensibilidad del pezón al mínimo contacto con la ropa (10). La posibilidad de que un paciente tratado con bicalutamida suspenda el tratamiento por la incomodidad producida por la ginecomastia o mastodinia es poco frecuente. Kennealey y Furr (11) trataron con Casodex® 210 pacientes con cáncer de próstata avanzado. La dosis diaria fue de 10 mg en 45 casos, 30 mg en 54 casos y 50 mg en 11 casos. La incidencia de ginecomastia fue de 29%, 60% y 52% respectivamente, mientras que observaron mastodinia en 38%, 64% y 60% de los casos respectivamente (11). Chatelain et al (12) compararon dos grupos de pacientes con cáncer de próstata metastásico, uno de ellos tratados con Casodex® 150 mg por día como monoterapia y el otro grupo con nilutamida y orquiectomía. La incidencia de ginecomastia y mastodinia fue de 22% y 37% respectivamente en los tratados con Casodex, mientras que no se observó ginecomastia en ningún paciente tratado con nilutamida mas castración y solo un pacientes presentó mastodinia. Tyrrell (13) observó ginecomastia en 26% de los casos tratados con Casodex (150 mg/ día) y en 1.9% de los casos tratados con orquiectomía; mientras que la incidencia de mastodinia fue de 31.5% y 0.7% en los casos que recibieron Casodex y castración respectivamente. Soloway et al (14) trataron con Casodex (50 mg/ día) 150 pacientes con cáncer de próstata metastásico observando ginecomastia y mastodinia en el 60% y 76% de los casos respectivamente. Bales y Chodak (15) analizaron 3 estudios que trataban en total 1627 pacientes con cáncer de próstata; 765 casos recibieron Casodex, mientras que 862 casos fueron sometidos a orquiectomía. En los pacientes tratados con Casodex, la incidencia de ginecomastia osciló entre 16% y 32%, y la de mastodinia osciló entre 24% y 48%. En los pacientes tratados con orquiectomía, el 5% de los casos presentó ginecomastia y mastodinia. Estos resultados sugieren que en los pacientes tratados con Casodex, la ocupación del receptor de andrógenos favorece la aromatización de la testosterona con la consiguiente sobreproducción de estradiol que estimula el tejido mamario produciendo ginecomastia. Blackledge (16) observó ginecomastia en 7.7% de los casos tratados con Casodex y análogos de LH-RH y en 6.9% de los casos tratados con Flutamida y análogos de LH-RH. La incidencia de mastodia también fue muy similar en ambos grupos. La bajos niveles de testosterona circulante producidos por los análogos de LH-RH, explican la baja incidencia de ginecomastia y mastodinia en los dos grupos de tratamiento presentados por Blackledge (16).

Una vez aparecida ginecomastia y/o mastodinia no ha sido referido que se produzca remisión espontánea mientras se mantenga el tratamiento con bicalutamida. Los pacientes relatan que se acostumbran a la incomodidad producida por estos efectos adversos. Desde el punto de vista fisiopatológico dado que se mantienen niveles elevados de testosterona circulantes también es elevada su conversión en estradiol con el consiguiente mantenimiento de la ginecomastia.

Tratamiento

La mayoría de los pacientes con ginecomastia producida por bicalutamida no requieren tratamiento. En los escasos pacientes en los que se presenta mastodinia intensa, malestar o problemas emocionales que alteran su calidad de vida está indicada la suspensión del tratamiento, con lo que la mama recupera su estado normal en pocas semanas.
Pese a que se han ensayado varios tratamientos medicamentosos (dihidrotestosterona, clomifeno, tamoxifen, danazol, testolactone) en pacientes con ginecomastia, en la literatura no existe experiencia reflejada sobre el tratamiento en casos que reciben bicalutamida (2,4). El tamoxifen es un antiestrógeno se utiliza en dosis entre 10 y 20 mg cada 12 horas (4). El clomifeno se utiliza en dosis de 50 a 100 mg por día y su eficacia oscila entre 42 y 95%, fundamentalmente en adolescentes con ginecomastia (4). El danazol es un andrógeno débil que disminuye la producción testicular de estrógenos a través de la inhibición de la secreción hipofisaria de LH y FSH; con dosis de 200 mg casa 12 horas durante 3 meses se ha observado disminución de la ginecomastia (17). El inhibidor de la aromatización testolactone ha sido menos efectivo que tamoxifen y clomifeno (18). El tratamiento quirúrgico se reservaría para los casos en los que pese a la suspensión del tratamiento no se logra la reducción del tamaño mamario y siempre que el paciente presente molestias que disminuyan su calidad de vida (9). Por otro lado, el tratamiento quirúrgico estaría indicado en los casos con ginecomastia de más de 6 cm de diámetro de disco mamario y presente por mas de 4 años, en los cuales el tratamiento médico es generalmente inefectivo (4).

1- Fisiológica
Neonatal
Puberal
Ancianidad

2- Patológica
Fármacos
Endocrinopatías
Hipogonadismo primario
Hipogonadismo secundario
Hipertiroidismo
Patología suprarenal

3- Tumoral
Hipófisis
Suprarenal
Testículo
Mama
Otros

4- Enfermedades crónicas
Cirrosis
Insuficiencia renal
Malnutrición
Patología pulmonar

5- Familiar

6- Idiopática

Tabla 1. Causas de ginecomastia

Hormonas: Andrógenos y esteroides anabolizantes, HCG, Estrógenos y sus agonistas, Agonistas LH-RH

Antiandrógenos: Acetato de ciproterona, Flutamida, Bicalutamida
Antibióticos: Isoniacida, Metronidazol, Ketoconazol
Inhibidores receptores H2: cimetidina, Ranitidina, Omeprazol
Quimioterápicos: Agentes alquilantes
Cardiovasculares: Amiodarona, captopril, digital, enalapril, nifedipino, verapamilo, metildopa, reserpina
Psicotropos: Diazepam, haloperidol, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos.
Abuso de drogas: alcohol, anfetaminas, heroína, marihuana
Otros: Fenitoina, penicilamina

Tabla 2 Fármacos implicados en el desarrollo de ginecomastia

Aumento de estrógenos libres
Secreción directa de estrógenos o sus precursores
De la unidad materno-feto-placentaria
De testículos (tumor de Leydig)
De suprarenal (tumor feminizante)
Aromatización extraglandular de precursores (tumor de Sértoli, germinales, etc)
Desplazamiento de la globulina de unión a hormonas sexuales
Disminución del metabolismo
Estrógenos exógenos o fármacos estrógenos similes
Disminución de andrógenos
Disminución de secreción (edad, hipogonadismo, fármacos)
Aumento del metabolismo
Aumento de unión a la globulina de hormonas sexuales
Defectos en el receptor de andrógenos
Defectos congénitos de estructura o función
Desplazamiento de los andrógenos de su receptor (antiandrógenos, inhibidores H2)
Aumento de la sensibilidad del tejido mamario

Tabla 3. Mecanismos fisiopatológicos del desarrollo de ginecomastia

Bibliografía

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13. Tyrrell CJ: Tolerability and quality of live aspects with the anti-androgen Casodex (ICI 176,334) as monotherapy for prostate cancer. International Casodex investigators. Eur Urol 1994; 26: 15-19.
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