Identificación del marcador tumoral ideal para el cáncer de próstata

Se define un marcador tumoral como una sustancia producida por un tumor, que se puede cuantificar en los líquidos corporales y que es útil en el diagnóstico y en el tratamiento del cáncer. Además, un marcador tumoral puede ser útil para la detección precoz, la estadificación, el pronóstico y el seguimiento tras el tratamiento. En la actualidad no existe una marcador que sea ideal en todos los contextos; el rendimiento de los diferentes marcadores depende de aspectos específicos de cada tipo de tumor, como la prevalencia, la heterogeneidad tumoral y la respuesta al tratamiento.

El marcador tumoral perfecto debería ser elaborado exclusivamente por las células tumorales y tendría que ser detectable en cualquier paciente que presente la enfermedad. Si la primera célula tumoral transformada produjera el marcador, su sensibilidad sería del 100%.

El cáncer de próstata tiene una prevalencia elevada como demostraron Sakr et al con 27% en el tercer decenio de la vida y llegando a 85% en el octavo decenio (1). Si nuestro marcador ideal identificara todos los cánceres de próstata en el momento que se iniciaran, se plantearía un problema importante ya que no es necesario el tratamiento de todos estos tumores; entonces, ¿cómo separar aquellos que deben ser tratados de los que no deben serlo? La mayor parte del debate que existe actualmente sobre la utilidad clínica del antígeno prostático específico (PSA) como técnica de detección gira alrededor de su posible capacidad para detectar aquellos pacientes con cánceres tan pequeños y de crecimiento tan lento que no requieran tratamiento.

El marcador tumoral ideal debería poseer una especificidad del 100%; es decir, si la persona no presenta cáncer, el test es negativo. Por el momento no se ha detectado ningún marcador que cumpla este requisito. La especificidad del PSA se considera buena si la comparamos con otros marcadores tumorales. La elevación del PSA es frecuente en enfermedades no tumorales de la próstata tales como la hiperplasia benigna (HBP), prostatitis aguda y crónica e infarto prostático. Estos procesos no pueden ser identificados clinicamente por lo que la biopsia prostática representa el único medio para identificar a los pacientes con cáncer.

Un marcador ideal debería correlacionarse con el pronóstico, permitiendo predecir la historia natural de la enfermedad y su respuesta al tratamiento. El valor pronóstico debería ser independiente, proporcionando información estadisticamente significativa incluso al considerar otras variables pronósticas importantes como el estadio o el grado histológico. Los nuevos datos que van apareciendo confirman el valor del PSA como marcador pronóstico independiente antes del tratamiento local (2).

La utilización original de la mayor parte de los marcadores biológicos fue en el seguimiento de la enfermedad. Un marcador ideal debería confirmar la eliminación aparentemente completa del cáncer mediante el tratamiento. También debería permitir la detección precoz del fracaso del tratamiento, lo que llevaría a aplicar un tratamiento adicional que diera lugar a una mayor supervivencia del paciente.

Inicialmente, el PSA fue aprobado por la Food and Drug Administration solo para el seguimiento de los pacientes con cáncer de próstata, siendo especialmente útil en este aspecto ya que son infrecuentes los casos de progresión de la enfermedad sin que aparezcan elevaciones simultáneas en el PSA. En lo que respecta a las características del marcador, la obtención del mismo debe ser tolerada por el paciente. Persiste una controversia considerable acerca de la estandararización de las determinaciones del PSA. En Europa, existen más de 50 determinaciones de PSA comercializadas por lo que las características e incluso los valores normales pueden ser diferentes con las distintas determinaciones, y los controles de calidad pueden presentar grandes variaciones. Es de destacar, el elevado rendimiento del PSA cuando se compara con el marcador ideal. Ningún marcador podría funcionar al máximo nivel en todos los aspectos de la detección, la estadificación, el pronóstico y el seguimiento.

Identificación, localización y estructura del PSA

Aunque desde el decenio de los sesenta, varios investigadores identificaron antígenos relacionados con la próstata, no fue hasta 1979 en que Wang et al (3) detectaron un antígeno en tejido prostático normal, en HBP y en cáncer, y que fue denominado posteriormente PSA. Mas tarde, este mismo antígeno fue aislado del plasma seminal. El PSA es producido también por otros tejidos, generalmente andrógenos dependientes como son las glándulas periuretrales, glándulas perianales y sudoríparas apócrinas; además en la mujer se ha demostrado que el endometrio, el cáncer de mama y el de ovario pueden producir PSA (4).

El PSA es una glucoproteína de cadena única con una longitud de 237 aminoácidos con un peso molecular de 28430 daltons. El PSA está codificado por un gen denominado hKLK3, regulado por los andrógenos, localizado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.2-19q13.4) y que está constituido por 4 intrones y 5 exones, con un tamaño aproximado de 6 kilobases. El PSA se considera un miembro de la familia de la calicreína humana por su función, su estructura de aminoácidos y su localización genética.

El PSA es sintetizado como un prepropéptido de 261 aminoácidos que posteriormente por fragmentación se convierte en un propéptido de 244 aminoácidos que finalmente se convierte en la enzima activa de 237 aminoácidos por la acción de proteasas todavía no identificadas.

Síntesis y función del PSA

El PSA se sintetiza en el epitelio del acino prostático y en el epitelio de los ductos. En el interior de la célula se localiza en vesículas citoplásmicas, en el retículo endoplásmico rugoso, en vacuolas y en lisosomas. El mecanismo de secreción hacia la luz del acino es por exocitosis convirtiendose en un componente del plasma seminal. El PSA alcanza el suero por difusión desde las células luminales a través de la membrana basal epitelial y de la estroma prostática, pudiendo atravesar la membrana basal capilar introduciéndose en los linfáticos. A pesar de las suposiciones originales en el sentido de que el PSA era un antígeno con especificidad tisular y especificidad de sexo, los métodos inmunohistoquímicos han permitido detectarlo en diversos tejidos y estructuras de la mujer (5).

En el plasma seminal se encuentran proteínas semenoleginas I y II y fibronectina) producidas por las vesículas seminales cuya función es la formación del coágulo que se forma en el momento de la eyaculación y cuya función es atrapar los espermatozoides. La acción del PSA es la licuefacción del coágulo seminal mediante la lisis de las proteínas formadoras del gel con la consiguiente liberación de los espermatozoides.

Formas moleculares del PSA

El PSA no se presenta en el suero como moléculas enzimaticamente activas sino que forma complejos estables con sus inhibidores. Por otro lado, puede ser inmunoreactivo (detectable mediante inmunoanálisis para PSA) o puede estar oculto (no detectable por los inmunoanálisis actuales). Dentro del grupo inmunoreactivo, el PSA está compuesto por dos formas moleculares; la fracción más pequeña (1-30%) se denomina PSA libre y no presenta actividad enzimática. La otra forma molecular es la del PSA formando complejos con la alfa-1-quimiotripsina (PSA a-1-ACT) o con la alfa-2-macroglobulina (PSA a-2-MG).

La vida media del PSA total en el suero en pacientes a los que se les practicó una prostatectomía radical oscila entre 2.2 ± 0.8 días y 3.2 ± 0.1 días (6,7).

Características analíticas del PSA

A temperatura ambiente el PSA es estable durante 24 horas. Si se conserva a 4º C disminuye un 10% a los 7 días y un 15% a los 21 días. Cuando la muestra se almacena a -20o C o -80º C disminuye 10% a los 9 meses (8).

Variaciones fisiológicas del PSA y alteraciones producidas por manipulaciones y enfermedades de la próstata.

Las cifras de PSA total presentan variaciones fisiológicas no circadianas producidas por la actividad física que pueden llevar a interpretaciones erróneas (5). Las variaciones en el PSA total y en el libre fueron cercanas al 14% (9). Stamey et al (7) observaron que el nivel sérico de PSA disminuía una media de 18% en los pacientes hospitalizados hasta un máximo de 50%, lo que sugiere que la falta de actividad física es la responsable del descenso.

En varones menores entre 20 y 39 años la eyaculación produce un efecto mínimo en los niveles de PSA sérico. Sin embargo, el efecto de la eyaculación sobre los niveles de PSA en hombres mayores tiene una importancia especial ya que en ellos se determina el PSA de forma rutinaria para descartar la presencia de cáncer de próstata. En varones entre 49 y 79 años, la eyaculación provocó un incremento en la concentración de PSA sérico en el 87% de los casos. El mayor incremento se observó en la determinación practicada una hora después de la eyaculación y fue de 41% ± 4%. Se observó además, que cuanto mayor era el nivel basal inicial de PSA, mayor fue la modificación del nivel de PSA tras la eyaculación (10). En el 92% de los casos el PSA había retornado a valores basales a las 24 horas y en el 97% de los casos a las 48 horas por lo que se propuso que los hombres deben abstenerse de la eyaculación durante al menos 48 horas antes de practicar la determinación del PSA con el objeto de evitar una falsa elevación del mismo.

La hiperplasia benigna de próstata se acompaña de incrementos en las cifras de PSA sérico. Además se ha observado que la retención aguda de orina (RAO) también produce elevación brusca de los niveles de PSA. Se han observado elevaciones de hasta 6 veces los valores normales tras RAO en una serie (11), mientras que en otra los pacientes presentaban valores superiores a 10 ug/L (12). Estos cambios podrían ser explicados por la presencia de infartos prostáticos en el 85% de los pacientes con RAO lo que produciría la liberación de PSA al torrente circulatorio.

La prostatitis ya sea aguda o crónica puede producir una importante elevación en las cifras del PSA. En un modelo animal utilizando monos, Neal et al observaron que tras la infectación de la próstata con E. Coli, certificada por la presencia de cultivo positivo para ese germen, los niveles de PSA se elevan entre 4 y 20 veces sobre los valores basales (13). Otros autores analizaron la relación existente entre los niveles plasmáticos de PSA y la intensidad de la prostatitis encontrando una correlación positiva con la intensidad de la prostatitis aguda y la prostatitis crónica activa. Por el contrario, no observaron correlación entre el PSA y la prostatitis crónica inactiva.

Varias evidencias sugieren que el mecanismo responsable de la elevación sérica del PSA en la prostatitis activa se basa en la liberación del PSA almacenado en las células epiteliales y volcados a la circulación tras la apoptosis celular por el incremento de permeabilidad vascular que acompaña a la infección activa.

La elevación del PSA no solamente se produce en hombres con síntomas de prostatitis, sino que también se observa en los casos en los que sin presentar síntomas, se detecta evidencia histológica de infección aguda como son la presencia de infiltrado inflamatorio en las glándulas acinares y ductales prostáticas (14). Este hecho alcanza su máxima relevancia en varones en los que se sospeche la presencia de cáncer de próstata por elevación de las cifras de PSA, que el tacto rectal sea sospechoso y las biopsias de próstata sean reiteradamente negativas a tumor. Por lo tanto, la inflamación subclínica aguda de la próstata podría explicar la elevación del PSA en algunos pacientes sin cáncer de próstata detectable.

Las modificaciones de los niveles de PSA sérico tras el tacto rectal han sido estudiadas por varios autores. Las conclusiones a las que se llegaron son que el tacto rectal no produce cambios significativos en las cifras de PSA como para alterar las decisiones terapeúticas. Thomson y Clejan (15) analizaron el PSA en 2736 varones, antes y después del tacto rectal, encontrando que en solo 2% de los casos con un nivel previo de menos de 4 ug/L éste era superior a 4 ug/L después del tacto rectal. Sin embargo, la realización de un masaje prostático vigoroso (test de Stamey) puede elevar de forma significativa el nivel de PSA por lo que se recomienda la extracción de la sangre antes del test o esperar los 3 días necesarios para la normalización.

La manipulación uretral producida por la cistoscopia tanto rígida como flexible no altera los valores del PSA. Por el contrario, se observa una elevación brusca del PSA tras la realización de una biopsia prostática, explicada por la alteración producida en la barrera hemático-prostática con pasaje de PSA hacia el estroma y luego al torrente circulatorio. Oesterling et al (16) observaron que el PSA se elevaba una mediana de 7.9 ug/L y que los valores se normalizaban tras una mediana de 15 y 17 días (rango 5-21 días) en los pacientes en los que se detectó cáncer o la biopsia fue negativa respectivamente. Actualmente se recomienda esperar al menos 6 semanas para repetir la determinación del PSA.

El procedimiento que produce la mayor elevación en los niveles de PSA es la resección transuretral de próstata (RTU), con un incremento entre 10 y 53 veces sobre el valor basal según diversos autores (7,17). Estos valores retornaban al nivel basal tras una media de 18 días (rango 12-30 días). Las diferencias en la elevación se pueden atribuir a los diferentes tamaños de la glándula y al momento en que se realizó la determinación tras la cirugía. La disminución posterior del PSA es directamente proporcional a los gramos de tejido resecados. Se recomienda esperar al menos 6 semanas para una nueva determinación de PSA tras la RTU. En lo que respecta a los fármacos administrados a los pacientes con hiperplasia benigna de próstata, se ha observado que Finasteride (Proscar Ò) disminuye las cifras del PSA en un 50% luego de al menos 6 meses de tratamiento (18). Esto significa que en los pacientes que reciben este fármaco el valor de PSA encontrado debe ser multiplicado por 2.

Recientemente, Brown et al (19) observaron que el alfa bloqueante Terazosina producía una disminución mediana del 26% en las cifras del PSA.

Antígeno prostático específico en la detección del cáncer de próstata

En la actualidad el PSA es el mejor método disponible para la detección precoz del cáncer de próstata. La American Cancer Society recomienda que todos los varones mayores de 50 años deban ser sometidos anualmente a un tacto rectal y a una determinación de PSA total. En los individuos con antecedentes familiares de cáncer de próstata, este control debe comenzar a los 40 años por la posibilidad de presentar un cáncer familiar. Recientemente se ha observado que la utilización de algunas variantes (densidad de PSA, velocidad de PSA, rangos PSA/edad, cociente PSA libre/PSA total) pueden incrementar la detección de cáncer.

PSA total: Considerando 4 ug/L como nivel máximo de normalidad, la detección de cáncer en voluntarios sanos mayores de 50 años oscila entre 1.5 y 4.1% (20,21). En España, la detección de cáncer solo con PSA es de 1.3%. El porcentaje de varones mayores de 50 años con PSA total por encima de 4 ug/L oscila entre 8 y 15%. Sin embargo, si se realizaran biopsias de próstata en todos ellos, el porcentaje de detección de cáncer oscilaría entre 11 y 34%; esto significa que en muchos de esos individuos la elevación del PSA estaría producida por otras enfermedades prostáticas como por ejemplo la HBP.

Aunque en el momento actual, el PSA es de gran importancia en el diagnóstico del cáncer de próstata, el 30% de los pacientes con este tumor presentan cifras normales (< 4 ug/L), por lo que la realización del tacto rectal continúa siendo una exploración fundamental. Gann et al, (22) han demostrado que los varones con PSA sérico basal entre 2 y 4 ug/L tienen una probabilidad 12 veces superior de ser diagnosticados de cáncer de próstata en los 10 años siguientes, en comparación con los varones en los que el PSA era inferior a 1 ug/L. La detección del cáncer de próstata utilizando solamente PSA ha llevado a la detección de un mayor número de casos con tumores localizados en la glándula lo que conlleva un mayor porcentaje de pacientes potencialmente curables con la aplicación de un tratamiento, fundamentalmente la prostatectomía radical. Catalona et al (23) observaron que en 71% de los 6630 casos diagnosticados de cáncer de próstata utilizando PSA, el tumor no se había exteriorizado fuera de la próstata. Velocidad de PSA: Estudios previos han mostrado que la variación en las cifras de PSA es mayor en los varones con cáncer de próstata que en los que presentan hiperplasia benigna o que no padecen ninguna enfermedad prostática. Se considera que si el PSA aumenta más de 0.75 ug/L entre dos determinaciones separadas por un año, la posibilidad de que ese individuo presente un cáncer de próstata es elevada. Menos del 5% de los hombres sin cáncer de próstata presentarán una velocidad de PSA mayor de 0.75, mientras que aproximadamente en el 70% de los hombres con cáncer de próstata la velocidad de PSA será superior a 0.75. Sin embargo, la aplicación práctica de la velocidad de PSA aún no ha sido completamente determinada.

Relación PSA/edad: Si consideramos que la próstata aumenta de tamaño al aumentar la edad en un elevado porcentaje de varones, parece lógico considerar que no tiene la misma significación un PSA de 4 ug/L en un varón de 65 años que en uno de 40 años. Entre los 40 y 50 años de edad, el PSA no debería ser superior a 2.5 ug/L por lo que el hallazgo de valores más elevados nos debería llevar a la realización de biopsia de próstata para descartar la presencia de un cáncer. Entre los 50 y 59 años el PSA no debería ser superior a 3.8 ug/L; entre los 60 y 69 años no debería ser superior a 5.6 ug/L y entre los 70 y 79 años no debería ser superior a 6.9 ug/L.

PSA libre: Estudios recientes han observado que el cociente obtenido dividiendo el valor de PSA libre por el de PSA total y multiplicado por 100 es menor en los casos con cáncer de próstata que en los casos con hiperplasia benigna o en los que no presentan patología prostática. La utilización del PSA libre alcanza su máxima efectividad en las cifras de PSA comprendidas entre 4 y 10 ug/L. Luderer et al (24) observaron que el 73% de los hombres con cáncer de próstata presentaban un índice de PSA menor de 0.15, mientras que solamente el 29% de los pacientes con hiperplasia benigna presentaban dicho índice.

En conclusión en los varones de más de 50 años se debería realizar anualmente un tacto rectal y una determinación de PSA. En los individuos con historia familiar de cáncer de próstata, los controles deben ser iniciados a los 40 años. En los casos en que se detecte un nódulo o una zona mas indurada en la próstata, se debería practicar una biopsia de próstata guiada con ecografía transrectal y obteniendo tres cilindros de tejido de cada lóbulo. Un valor de PSA superior a 2.5 ug/L en un paciente de menos de 50 años de edad debe ser considerado como preocupante y se debería profundizar en el diagnóstico. La elevación del PSA de más de 0.75 en un año, también es un elemento preocupante que obliga a realizar mas estudios e incluso una biopsia de próstata.

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